Composición farmacéutica 271.

Una composición farmacéutica que comprende una sal de sulfato de hidrógeno de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5- ácido carboxílico (2-hidroxi-etoxi)-amida,

y una matriz portadora,donde la matriz portadora consiste esencialmente en uno o más portadores farmacéuticamente aceptablesseleccionados de los siguientes grupos:

(a) succinato de d-alfa-tocoferil polietileno glicol 1000;

(b) glicéridos poliglicolizados; y

(c) polietileno glicoles (PEG);

y donde la sal de sulfato de hidrógeno de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-ácido carboxílico (2-hidroxi-etoxi)-amida es dispersada dentro de la matriz portadora.

Composición farmacéutica 271

La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen una sal de sulfato de hidrógeno de 6– (4–bromo–2–cloro–fenilamino) –7–fluoro–3–metil–3H–benzoimidazol–5–ácido carboxílico (2–hidroxi–etoxi) –amida (de aquí en adelante referido como el "Agente") , más particularmente con composiciones administrables oralmente que contienen el Agente; con el uso de dichas composiciones como un medicamento; y con los procesos para la preparación de dichas composiciones.

El Agente es divulgado en la Solicitud Internacional de Patente WO 2007/076245 y es un inhibidor potente de MEK. El Agente es una sal de sulfato de hidrógeno del compuesto con la estructura de la Fórmula I:

H

HO

NO

O Cl

H

N

BrF

N N I

El Agente posee actividad antiproliferativa y se espera que sea útil en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas mediadas solamente o en parte por MEK y particularmente los cánceres tales como el cáncer de cerebro, pulmón, células escamosas, vejiga, gástrico, pancreático, mama, cabeza, cuello, renal, riñón, ovárico, próstata, colorectal, esofágico, testicular, ginecológico o de tiroides o melanoma maligno. El Agente también puede ser usado en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no–canceroso tal como la hiperplasia benigna de piel (por ejemplo, la psoriasis) , restenosis, o próstata (por ejemplo, la hipertrofia prostática benigna (BPH) ) y para el tratamiento de otras enfermedades mediadas por MEK, incluyendo pancreatitis o enfermedad del riñón (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) o el tratamiento de dolor en un mamífero. También se espera que el Agente sea útil para la prevención de la implantación de blastocitos en un mamífero, o para tratar una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero. Tales enfermedades pueden incluir angiogénesis del tumor, enfermedad inflamatoria crónica como la artritis reumatoide, la ateroesclerosis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades de la piel como la psoriasis, eczema, y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía prematura, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer ovárico, mama, pulmón, pancreático, próstata, colon y epidérmico.

La forma de base libre del Agente (es decir, 6– (4–bromo–2–cloro–fenilamino) –7–fluoro–3–metil–3H–benzoimidazol–5– ácido carboxílico (2–hidroxi–etoxi) –amida) ha sido clasificada como un compuesto BCS Clase 4 (de acuerdo al Sistema de Clasificación Biofarmacéutico como se define en la Guía para la Industria: Estudios de Exoneración de Biodisponibilidad y Bioequivalencia In Vivo para la liberación inmediata de formas de dosificación orales sólidas basadas en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica) el cual indica que tiene una baja relación de solubilidad/disolución y baja permeabilidad. Tales compuestos típicamente exhiben una biodisponibilidad baja y/o variable y en efecto la biodisponibilidad de la forma de base libre del Agente de una formulación convencional de tableta es relativamente pobre (~18% en perros)

Los solicitantes han identificado previamente una forma de sal particular de 6– (4–bromo–2–cloro–fenilamino) –7–fluoro– 3–metil–3H–benzoimidazol–5–ácido carboxílico (2–hidroxi–etoxi) –amida, la cual muestra propiedades farmacéuticas únicas que la hacen particularmente conveniente para su uso en medicamentos. Esta forma particular de sal, llamada sal de sulfato de hidrógeno (1:1 fármaco:H2SO4) de 6– (4–bromo–2–cloro–fenilamino) –7–fluoro–3–metil–3H– benzoimidazol–5–ácido carboxílico (2–hidroxi–etoxi) –amida (referida antes y de aquí en adelante como el "Agente") , ha sido divulgada en WO 2007/076245. La sal es cristalina y sorprendentemente se ha encontrado que posee propiedades farmacéuticas mejoradas cuando se compara con la forma de base libre del Agente y otras sales de 6– (4–bromo–2– cloro–fenilamino) –7–fluoro–3–metil–3H–benzoimidazol–5–ácido carboxílico (2–hidroxi–etoxi) –amida. En particular se encontró que la tasa de disolución de esta sal así como su biodisponibilidad era particularmente alta cuando se comparó con la forma de base libre del Agente y otras sales de 6– (4–bromo–2–cloro–fenilamino) –7–fluoro–3–metil–3H– benzoimidazol–5–ácido carboxílico (2–hidroxi–etoxi) –amida.

Para formular un compuesto farmacéuticamente activo, tal como el Agente, en una forma de dosificación convenientemente aceptable, el compuesto activo debe, además de poseer las propiedades biofarmacéuticas aceptables, tales como propiedades de solubilidad y disolución, también convenientemente poseer propiedades de manejo y estabilidad aceptables. A este respecto, un problema particular ocurre con el Agente. La forma de base libre del Agente es un compuesto débilmente básico y tiene dos grupos básicos con pKa de aproximadamente 2.7 y 8.2. El valor pKa expresa la fortaleza de ácidos y bases, es decir, la tendencia de un ácido a perder un protón o una base para aceptar un protón (Bronsted J.N. Rec.trav. Chim. (47) , 718, 1923) . El Agente (es decir, la sal de sulfato de hidrógeno) es particularmente propensa a disociarse en su forma de base libre durante el procesamiento de formulación y/o almacenamiento. Tal conversión es indeseable porque la forma de base libre del Agente tiene propiedades farmacéuticas más pobres, particularmente en términos de tasa de solubilidad y disolución. De hecho tal conversión debe ser evitada ya que podría esperarse que provoque una reducción en la biodisponibilidad y/o conducir a un aumento de la variabilidad inter e intrapaciente en las concentraciones en plasma, los cuales podrían conducir a un tratamiento menos óptimo para los pacientes.

Por lo tanto, hay una necesidad, de composiciones farmacéuticas que contengan el Agente (es decir, la sal de sulfato de hidrógeno) , particularmente composiciones en las cuales se mantenga la estabilidad del Agente durante el procesamiento y el almacenamiento para asegurar que una absorción aceptable y/o biodisponibilidad del Agente sea alcanzada con la dosificación.

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Agente y una matriz portadora, donde la matriz portadora consiste esencialmente en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables seleccionados de los siguientes:

(a) succinato de d–alfa–tocoferil polietileno glicol 1000;

(b) glicéridos poliglicolizados;

(c) polietileno glicoles (PEG) ;

y donde el Agente es dispersado dentro de la matriz portadora.

Hemos sorprendentemente encontrado que la estabilidad del Agente puede ser mantenida en las composiciones de la presente invención. Muchos de los materiales que son adecuados para formar la matriz portadora son convencionalmente conocidos en el arte como, por ejemplo, emulsionantes, solubilizadores y potenciadores de absorción y son usados para mejorar las cinéticas de disolución y biodisponibilidad de fármacos pobremente solubles. Sin embargo, los solicitantes sorprendentemente han encontrado que tales excipientes también pueden ser usados como matrices portadoras inertes para estabilizar el Agente en su forma de sulfato de hidrógeno durante el procesamiento farmacéutico y el almacenamiento a largo plazo.

Por consiguiente, las composiciones de la presente invención proporcionan un medio de estabilización del Agente en su forma de sulfato de hidrógeno durante el procesamiento de formulación y almacenamiento a largo plazo posterior y como consecuencia asegura que una absorción aceptable y/o biodisponibilidad del Agente sea alcanzada con la dosificación.

Una ventaja adicional de la presente invención se relaciona... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende una sal de sulfato de hidrógeno de 6– (4–bromo–2–cloro– fenilamino) –7–fluoro–3–metil–3H–benzoimidazol–5– ácido carboxílico (2–hidroxi–etoxi) –amida, y una matriz portadora, donde la matriz portadora consiste esencialmente en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables seleccionados de los siguientes grupos:

(a) succinato de d–alfa–tocoferil polietileno glicol 1000;

(b) glicéridos poliglicolizados; y

(c) polietileno glicoles (PEG) ;

y donde la sal de sulfato de hidrógeno de 6– (4–bromo–2–cloro–fenilamino) –7–fluoro–3–metil–3H–benzoimidazol–5– ácido carboxílico (2–hidroxi–etoxi) –amida es dispersada dentro de la matriz portadora.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1, donde la matriz portadora consiste esencialmente en uno o ambos de los grupos siguientes:

a. succinato de d–alfa–tocoferil polietileno glicol 1000; y

b. glicéridos poliglicolizados.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1, donde la matriz portadora es succinato de d–alfa– tocoferil polietileno glicol 1000 o Lauril Macrogol–32 Glicéridos.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1, donde la matriz portadora es succinato de d–alfa– tocoferil polietileno glicol 1000 o Lauril Macrogol–32 Glicéridos y donde el Lauril Macrogol–32 Glicéridos está presente en una cantidad para formar aproximadamente 30–55% por peso del componente de la matriz portadora de la composición.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1, donde la matriz portadora es succinato de d–alfa– tocoferil polietileno glicol 1000.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 5, donde el succinato de d–alfa–tocoferil polietileno glicol 1000 está presente en una cantidad para formar aproximadamente de 65 a 95% por peso de la composición.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde más del 90% por peso de la cantidad total de sal de sulfato de hidrógeno de 6– (4–bromo–2–cloro–fenilamino) –7–fluoro–3–metil–3H– benzoimidazol–5–ácido carboxílico (2–hidroxi–etoxi) –amida presente en la composición es dispersada dentro de la matriz portadora.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde la composición contiene entre 5 a 30% por peso de la sal de sulfato de hidrógeno de 6– (4–bromo–2–cloro–fenilamino) –7–fluoro–3– metil–3H–benzoimidazol–5–ácido carboxílico (2–hidroxi–etoxi) –amida.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde la composición es semisólida o sólida a temperatura ambiente.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la sal de sulfato de hidrógeno de 6– (4–bromo–2–cloro–fenilamino) –7–fluoro–3–metil–3H–benzoimidazol–5–ácido carboxílico (2–hidroxi– etoxi) –amida es dispersada en forma de partículas finamente divididas que están distribuidas a través de toda la fase que comprende la matriz portadora.

11. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1, que comprende:

(i) de 15 a 25 partes de una sal de sulfato de hidrógeno de 6– (4–bromo–2–cloro–fenilamino) –7–fluoro–3–metil–3H– benzoimidazol–5–ácido carboxílico (2–hidroxi–etoxi) –amida; y

(ii) de 75 a 85 partes de Vitamina E TPGS;

donde ambas partes son por peso y la suma de las partes (i) + (ii) = 100;

y donde la sal de sulfato de hidrógeno de 6– (4–bromo–2–cloro–fenilamino) –7–fluoro–3–metil–3H–benzoimidazol–5– ácido carboxílico (2–hidroxi–etoxi) –amida es dispersada dentro de la Vitamina E TPGS y la composición es semisólida o sólida a temperatura ambiente.

12. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1, que comprende:

(i) de 18 a 22 partes de una sal de sulfato de hidrógeno de 6– (4–bromo–2–cloro–fenilamino) –7–fluoro–3–metil–3H– benzoimidazol–5–ácido carboxílico (2–hidroxi–etoxi) –amida; y

(ii) de 78 a 82 partes de Vitamina E TPGS;

donde ambas partes son por peso y la suma de las partes (i) + (ii) = 100;

y donde la sal de sulfato de hidrógeno de 6– (4–bromo–2–cloro–fenilamino) –7–fluoro–3–metil–3H–benzoimidazol–5– ácido carboxílico (2–hidroxi–etoxi) –amida es dispersada dentro de la Vitamina E TPGS y la composición es semisólida o sólida a temperatura ambiente.

13. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1, que comprende:

(i) 19–21 partes de sal de sulfato de hidrógeno de 6– (4–bromo–2–cloro–fenilamino) –7–fluoro–3–metil–3H– benzoimidazol–5–ácido carboxílico (2–hidroxi–etoxi) –amida; y

(ii) 79–81 partes de Vitamina E TPGS;

donde ambas partes son por peso y la suma de las partes (i) + (ii) = 100; y donde la sal de sulfato de hidrógeno de 6– (4– bromo–2–cloro–fenilamino) –7–fluoro–3–metil–3H–benzoimidazol–5–ácido carboxílico (2–hidroxi–etoxi) –amida es dispersada dentro de la Vitamina E TPGS y la composición es semisólida o sólida a temperatura ambiente.

14. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde la composición contiene 30.25 +/- 2 mg de una sal de sulfato de hidrógeno de 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ácido carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amida.

15. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde la composición contiene 12.1 +/- 2 mg de una sal de sulfato de hidrógeno de 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ácido carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amida

16. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde la composición es una composición de cápsula oral.

17. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 que comprende los pasos de:

masa sólida o semisólida dentro de la cápsula.

18. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso como medicamento en el tratamiento de una afección tratable con la sal de sulfato de hidrógeno de 6– (4–bromo–2–cloro– fenilamino) –7–fluoro–3–metil–3H–benzoimidazol–5–ácido carboxílico (2–hidroxi–etoxi) –amida.

19. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso como un medicamento en el tratamiento de cáncer.

20. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso como un medicamento en el tratamiento de melanoma maligno, cáncer de cerebro, pulmón, células escamosas, vejiga, gástrico, pancreático, mama, cabeza, cuello, renal, riñón, ovárico, próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico o de tiroides.

21. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso como un medicamento en el tratamiento de cáncer de pulmón.

22. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso como un medicamento en el tratamiento de cáncer de tiroides.

23. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso como un medicamento en el tratamiento de melanoma maligno.

24. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en combinación con taxotere.

25. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en combinación con un agente alquilante.