COMPLEJOS DE PRINCIPIOS ACTIVOS ESTABLES DE SALES DEL ÁCIDO O-ACETILSALICÍLICO CON AMINOÁCIDOS BÁSICOS Y GLICINA.

Complejo de principios activos constituido por una sal de ácido o-acetilsalicílico con un aminoácido básico y glicina,

caracterizado porque la distribución de tamaño de grano presenta un tamaño de grano promedio inferior a 100 µm

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/004799.

Solicitante: Bayer Pharma Aktiengesellschaft.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: MULLERSTRASSE 178 13353 BERLIN ALEMANIA.

Inventor/es: FRANCKOWIAK, GERHARD, LEDWOCH, WOLFRAM, HAYAUCHI, YUTAKA, DR., SCHWEINHEIM,Eberhard.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 20 de Mayo de 2006.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/198 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Alfa-amino-ácidos, p. ej. alanina, ácido etilendiamino tetraacético (EDTA) (betaína A61K 31/205; prolina A61K 31/401; triptófano A61K 31/405; histidina A61K 31/4172; péptidos no degradados en aminoácidos individuales A61K 38/00).
  • A61K31/616 A61K 31/00 […] › por ácidos carboxílicos, p. ej. ácido acetilsalicílico.
  • C07C227/42 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 227/00 Preparación de compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › Cristalización.
  • C07C69/86 C07C […] › C07C 69/00 Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido carbónico o del ácido halofórmico. › con grupos hidroxilo esterificados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/198 A61K 31/00 […] › Alfa-amino-ácidos, p. ej. alanina, ácido etilendiamino tetraacético (EDTA) (betaína A61K 31/205; prolina A61K 31/401; triptófano A61K 31/405; histidina A61K 31/4172; péptidos no degradados en aminoácidos individuales A61K 38/00).
  • A61K31/616 A61K 31/00 […] › por ácidos carboxílicos, p. ej. ácido acetilsalicílico.
  • A61P11/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 11/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio. › Antiasmáticos.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07C69/86 C07C 69/00 […] › con grupos hidroxilo esterificados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2373917_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Complejos de principios activos estables de sales del acido o-acetilsalicilico con aminoacidos basicos y glicina La presente invencion se refiere a complejos de principios activos estables de sales del acido acetilsalicilico con aminoacidos basicos y glicina, a un procedimiento para su preparacion y a su uso como medicamentos.

La actividad analgesica del acido o-acetilsalicilico (Aspirina®) se ha aprovechado terapeuticamente desde hace tiempo. De este modo, se usa el acido o-acetilsalicilico como analgesico, antipiretico, antirreumatico y como principio activo no esteroideo antiinflamatorio, por ejemplo para el tratamiento de artritis, neuralgias y mialgias.

De todas las maneras, el acido acetilsalicilico es soluble solo hasta un limite y, por lo tanto, la velocidad de reabsorcion esta limitada. Precisamente en el caso de dolores, sobre todo de migranas, para el efecto terapeutico es deseable y necesario un flujo rapido del principio activo en el organismo. Hasta la fecha esto pudo lograrse solo mediante formas farmaceuticas adecuadas, tales como, por ejemplo, comprimidos efervescentes o comprimidos masticables tamponados.

Una posibilidad de lograr rapidamente un nivel en sangre alto del principio activo es el aumento de la velocidad de disolucion del mismo principio activo. Esto se logra con sales del acido o-acetilsalicilico. Ademas, se puede destacar 15 en el caso de una administracion oral prolongada una buena tolerancia del o-acetilsalicilato.

Las sales conocidas del acido acetilsalicilico son, entre otras, las sales del acido acetilsalicilico con aminoacidos basicos. Como aminoacidos basicos se usan L-lisina, D, L-lisina o arginina. Tambien pueden anadirse cantidades determinadas de glicina. Terapeuticamente se usa la sal del acido acetilsalicilico (AAS) con el aminoacido lisina. En el caso del medicamento mas habitual con lisinato de AAS se trata de una forma farmaceutica para administracion parenteral que contiene adicionalmente glicina. Esta en el mercado con la denominacion Aspisol® (hasta la mitad del 2005) . La glicina se anade solida al lisinato de AAS de tal modo que se tiene una mezcla de lisinato de AAS y glicina.

Una cierta desventaja del o-acetilsalicilato reside hasta la fecha en su insuficiente estabilidad. Por una parte, se tiene como resultado de ello una durabilidad limitada de los preparados farmaceuticos preparados a partir de estas sales.

Por otra parte, no puede llevarse a cabo una esterilizacion dado el caso necesaria del principio activo debido a la insuficiente estabilidad termica de estas sales mediante una termoesterilizacion, sino que debe realizarse por otras vias tales como, por ejemplo, mediante gasificacion con oxido de etileno.

La estabilidad reducida del o-acetilsalicilato se puede atribuir una reaccion inversa del producto conocida por el experto para dar acido o-acetilsalicilico y el aminoacido correspondiente. El aminoacido reacciona despues con el acido o-acetilsalicilico con disociacion del grupo acetilo (amidolisis) y liberacion del acido salicilico. No obstante, la presencia de acido salicilico libre en preparados farmaceuticos no es deseada y, por lo tanto, se limita a un valor reducido aceptable (Arch. Pharm. 318, 120, 1985) .

En el documento WO 02/005782 y el documento WO 03/059323 se describen sales de acido o-acetilsalicilico con aminoacidos basicos que presentan una estabilidad elevada y, por lo tanto, no presentan la desventaja del o35 acetilsalicilato conocido hasta la fecha con relacion a su almacenamiento y/o esterilizabilidad. Las sales se preparan segun un procedimiento especial y destacan por una distribucion de tamano de grano medida en condiciones estandar con un aparato Malvern 2600D por un tamano de grano promedio superior a un tamano de grano de 160 mm y una proporcion superior al 60 % de particulas con un tamano de grano en un intervalo de 100 a 200 !m. Pueden presentar un contenido determinado de glicina anadida. Ademas, en el documento WO 02/005782 y en el documento WO 03/059323 se describe que la adicion de glicina no es necesaria y que el tipo de adicion no tiene ninguna influencia sobre las propiedades del o-salicilato; en particular, la presencia de glicina no tiene ninguna influencia sobre la estabilidad del o-salicilato.

Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que el tipo de adicion de la glicina en la preparacion del o-salicilato tiene una influencia notable sobre las propiedades del o-salicilato.

45 La presente invencion se refiere a complejos de principios activos de sales del acido o-acetilsalicilico con aminoacidos basicos y glicina segun las reivindicaciones.

El complejo de principios activos segun la invencion destaca por una alta estabilidad y presenta una forma cristalina caracteristica. Esto se explica con mas detalle mediante las ilustraciones adjuntas:

Figura 1: Fotografia con el microscopio electronico de los cristales de aspisol (en el mercado hasta mitad del 2005) .

50 Figura 2: Fotografia con el microscopio electronico de un cristal del complejo de principios activos segun la invencion del D, L-lisinato del acido acetilsalicilico con glicina segun el ejemplo 1.

Figura 3: Datos de estabilidad de aspisol (en el mercado hasta la mitad del 2005) y del ejemplo 1, condiciones de almacenamiento: 25 DC / 60 % de humedad relativa del aire - se mide la formacion de acido salicilico.

La figura 1 muestra cristales de aspisol (en el mercado hasta la mitad del 2005) , en el que estan presentes el D, Llisinato, el acido o-acetilsalicilico y la glicina como mezcla unos junto a otros. Esto esta basado en el procedimiento de preparacion en el que la glicina y el D, L-lisinato del acido o-acetilsalicilico, finalmente, se mezclan entre si secas como sustancias solidas. La figura 2 refleja, por el contrario, la forma cristalina claramente diferente del ejemplo 1 segun la invencion.

La figura 3 muestra la estabilidad claramente aumentada del ejemplo 1 frente a aspisol (en el mercado hasta la mitad del 2005) . El acido salicilico liberado se reduce, por ejemplo, despues de 30 meses en un tercio.

Los aminoacidos basicos adecuados segun la invencion para la formacion del o-acetilsalicilato pueden presentarse en la configuracion L o en la D o tambien como mezcla de la forma D y la L. El termino "aminoacidos" se refiere segun la invencion en particular a los L-aminoacidos de origen natural, pero comprendiendo ademas tambien sus solvatos tales como, por ejemplo, hidratos, homologos, isomeros y derivados. Como ejemplo de isomeros pueden mencionarse los enantiomeros. Los derivados pueden ser, por ejemplo, aminoacidos provistos de grupos protectores. Como ejemplos tipicos de aminoacidos basicos se pueden mencionar: lisina, arginina, ornitina, acido diaminobutirico. Se menciona preferentemente la sal del acido o-acetilsalicilico con lisina.

Por medio de la expresion segun la invencion "complejo de principios activos" se describe un producto que esta constituido por cristales entrecrecidos en estrecha conexion de una sal del acido o-acetilsalicilico con un aminoacido basico y glicina. A este respecto no existe ninguna mezcla de cristales de los componentes individuales oacetilsalicilato y glicina.

El contenido en glicina en los cristales segun la invencion es del 8 al 12, preferentemente del 9 al 11, de modo particularmente preferente del 10 por ciento en peso con relacion al complejo de principios activos.

Las propiedades ventajosas de la presente invencion se observan independientemente del tamano de grano del complejo de principios activos segun la invencion. La distribucion del tamano de grano del complejo de principios activos segun la invencion presenta un tamano de grano promedio inferior a 100 !m, de modo particularmente preferente inferior a 70 !m.

Preparacion:

Segun la presente invencion se disponen conjuntamente soluciones de los reactantes, es decir, de acido oacetilsalicilico y del aminoacido correspondiente, a una temperatura inferior o igual a 40 DC, preferentemente de 20 a 35 DC, a presion normal, lo mas rapidamente posible, preferentemente en menos de 20 minutos, y se mezclan dando una fase homogenea, de tal modo que la temperatura no sobrepase los 40 DC. A la mezcla homogenea preparada de este modo se anaden, dado el caso, germenes cristalinos, se enfria a de -5 a 10 DC, preferentemente a de 0 a 5 DC y a esta temperatura se agita de 2 a 8 horas, preferentemente de 3 a 5 horas. Se anade acetona enfriada y la cantidad necesaria de glicina dado el caso... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Complejo de principios activos constituido por una sal de acido o-acetilsalicilico con un aminoacido basico y glicina, caracterizado porque la distribucion de tamano de grano presenta un tamano de grano promedio inferior a 100 !m.

2. Complejo de principios activos segun la reivindicacion 1, caracterizado porque el complejo de principios activos esta constituido del 8 al 12 por ciento en peso por glicina.

3. Complejo de principios activos segun una de las reivindicaciones 1 a 2 con lisina como aminoacido basico.

4. Complejo de principios activos segun una de las reivindicaciones 1 a 3 con D, L-lisina como aminoacido basico.

5. Complejo de principios activos segun la reivindicacion 4, caracterizado porque el complejo de principios activos esta constituido en un 10 por ciento en peso por glicina y el intervalo de fusion del complejo de principios activos presenta una temperatura de pico endotermico de 148 ± 2 DC y una temperatura de pico exotermico de 153 ± 2 DC.

6. Complejo de principios activos constituido por una sal de acido o-acetilsalicilico con un aminoacido basico y glicina obtenible mezclando rapidamente en agua o en un disolvente organico miscible con agua acido oacetilsalicilico y un aminoacido basico a una temperatura inferior o igual a 40 DC, enfriando la mezcla a continuacion a de -5 a 10 DC y, a continuacion, anadiendo acetona enfriada y una suspension de glicina enfriada, agitando despues al menos durante una hora, aislando el cristalizado, no sobrepasando una temperatura de 5 DC durante la cristalizacion y presentando el solido un tamano de grano inferior a 100 !m.

7. Complejo de principios activos segun la reivindicacion 6, caracterizado porque el complejo de principios activos esta constituido del 8 al 12 por ciento en peso por glicina.

8. Complejo de principios activos segun una de las reivindicaciones 6 a 7 con lisina como aminoacido basico.

9. Complejo de principios activos segun una de las reivindicaciones 6 a 7 con D, L-lisina como aminoacido basico.

10. Complejo de principios activos segun la reivindicacion 9, caracterizado porque el complejo de principios activos esta constituido en un 10 por ciento en peso por glicina y el intervalo de fusion del complejo de principios activos presenta una temperatura de pico endotermico de 148 ± 2 DC y una temperatura de pico exotermico de 153 ± 2 DC.

11. Complejo de principios activos segun una de las reivindicaciones 6 a 10, caracterizado porque durante la cristalizacion la energia de agitacion no es superior a 0, 1 W por litro de medio de reaccion.

12. Complejo de principios activos segun una de las reivindicaciones 6 a 11, caracterizado porque el procedimiento se lleva a cabo en condiciones esteriles.

13. Procedimiento para la preparacion de una sustancia tal como se menciona en una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque se mezclan rapidamente en agua o en un disolvente organico miscible con agua acido oacetilsalicilico y un aminoacido basico a una temperatura inferior o igual a 40 DC, se enfria la mezcla a continuacion a de -5 a 10 DC y, a continuacion, se anade acetona enfriada y una suspension de glicina enfriada, se agita despues al menos durante una hora, se aisla el cristalizado y durante la cristalizacion no se sobrepasa una temperatura de 5 DC.

14. Procedimiento segun la reivindicacion 13, caracterizado porque durante la cristalizacion la energia de agitacion no es superior a 0, 1 W por litro de medio de reaccion.

15. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 13 a 14, caracterizado porque el procedimiento se lleva a cabo en condiciones esteriles.

16. Medicamento que contiene al menos un complejo de principios activos segun una de las reivindicaciones 1 a 12.

17. Medicamento segun la reivindicacion 16, caracterizado porque se trata de una forma de administracion parenteral.

18. Medicamento segun una de las reivindicaciones 16 a 17, caracterizado porque se trata de una preparacion de inyeccion e infusion en forma de una solucion, suspension o emulsion.

19. Medicamento segun una de las reivindicaciones 16 a 18, caracterizado porque se trata de una forma de administracion en la que el complejo de principios activos esta presente como liofilizado o polvo esteril separado del disolvente de inyeccion o infusion y solo pueden prepararse la composicion de inyeccion o infusion lista poco antes de la administracion mezclando con el disolvente.

20. Medicamento segun una de las reivindicaciones 16 a 19 para el tratamiento de artritis, neuralgias, mialgias, migrana, infarto de miocardio, apoplejia, cardiopatias isquemicas, angina de pecho, operaciones de derivacion, implantes de endoprotesis vasculares de PTCA y/o de asma, tratandose el asma mediante inhalacion del complejo de principios activos.

FIGURAS


 

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