ANTIBIÓTICOS ÚTILES DE MONOBACTAMA.

Compuesto de la siguiente fórmula Ia: en la que Rz es SO3H y cada uno de R2 y R3 son metilo;

R4 es CH2Z, con Z un grupo de la fórmula R5 significa hidrógeno; R6 significa fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-C7), hidroxilo, alcoxi (C1-C7), amino, alquilamino (C1-C7), dialquilamino (C1-C7) y halógeno; o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-C7), hidroxilo, alcoxi (C1-C7), amino, alquilamino (C1-C7), carbonilamino y halógeno; o un compuesto de fórmula Ia' en la que R4' es CH2Z, con Z un grupo de la fórmula R5' es hidrógeno y Rz', R2', R3' y R6' son según una de las filas de la siguiente tabla: Número de compuesto Rz' R2' R3' R6' 22 CH2COOH H CH3 23 CH(CH3)COOH H CH3 29 SO3H H CH3 30 SO3H H CH3 33 CH2COOH CH3 CH3 34 CH2COOH CH3 CH3 35 CH2COOH CH3 CH3 36 CH2COOH H CH3 37 CH2COOH H CH3 o una sal interna o sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Antibióticos útiles de monobactama Sector de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias patógenas Gram-negativas.

Antecedentes de la invención Los antibióticos de º-lactama se han utilizado ampliamente para el tratamiento de infecciones bacterianas tanto en hospitales como en el público en general. Hay varias clases de antibióticos de º-lactama que han encontrado aplicación clínica, las cuales incluyen penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, carbacefems, oxacefems, carbapenems y monobactamas.

La eficacia de todas estas clases en la curación de infecciones bacterianas se ha visto dificultada por la aparición de bacterias que son resistentes a los antibióticos. La causa realmente de la resistencia en bacterias Gram-negativas es la expresión por la bacteria de enzimas conocidas como º-lactamasa que son capaces de hidrolizar los antibióticos de º-lactama, haciéndolos inactivos. Las bacterias son capaces de producir una serie de º-lactamasas, incluyendo penicilinasas, cefalosporinasas, cefamicinasas, carbapenemasas, monobactamasas, º-lactamasas de amplio espectro y º-lactamasas de espectro ampliado.

La posibilidad de rescatar antibióticos de º-lactama individuales por combinación con un inhibidor de º-lactama que inactiva la º-lactamasa antes de que pueda hidrolizar el antibiótico º-lactama se ha demostrado con combinaciones clínicamente útiles entre penicilinas, tales como amoxicilina, ampicilina y ticarcilina e inhibidores de º-lactamasa, tales como ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam. Además, se han descrito combinaciones potenciales que involucran cefalosporinas, tales como los inhibidores de nuevo desarrollo de º-lactamasa que incluyen monobactamas puente, penam sulfonas, éster fosfonatos, exometilen penams y derivados de diazabiciclooctano.

Las monobactamas se han considerado como estables hacia muchas º-lactamasas. No obstante, existen en la actualidad muchas cepas de bacterias Gram-negativas que muestran resistencia mediada por º-lactamasa hacia los antibióticos de monobactama (aztreonam, carumonam y tigemonam) .

La presente invención está destinada a dar a conocer medicamentos mejorados con nuevos antibióticos de monobactama que son activos contra las bacterias aeróbicas Gram-negativas que son resistentes contra tratamientos con antibióticos de monobactama.

Resumen de la invención El objetivo propuesto se soluciona mediante los antibióticos de monobactama de la reivindicación 1.

Otros objetivos de la invención se podrán desprender de la siguiente descripción y de las reivindicaciones adjuntas.

45 Descripción detallada de la invención El término “alquilo”, tal como se utiliza en la presente solicitud significa alquilo de cadena recta o ramificada (C1-C7) tal como en particular metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, isopropilo, tert-butilo o neopentilo.

50 El término “alcoxi”, tal como se utiliza en esta solicitud significa alcoxi de cadena recta o ramificada (C1-C7) , tal como en particular, metoxi, etoxi, propoxi, 1- ó 2-butoxi, 1-, 2- ó 3-pentiloxi, 1-, 2- ó 3-hexiloxi, 1-, 2-, 3- ó 4-heptiloxi o tertbutoxi. El término “alquilhidroxilo” utilizado en esta descripción se considerará sinónimo de “alcoxi”; en particular, para el alquilo de “alquilhidroxilo” se aplicará la misma definición que se ha indicado para “alquilo”.

55 Los compuestos de las reivindicaciones contienen un grupo ácido (OSO3H ó OCRaRa'COOH) y se puede presentar como una sal con una base inorgánica farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, NaOH, KOH, NH3, K2CO3, Na2CO3 Na2HPO4 ó K2HPO4) o una base orgánica (por ejemplo, NEt3, HNiPr2, trietanolamina, TRIS o aminoácidos básicos tales como arginina y lisina) . La utilización de estas sales está comprendida por la invención. Asimismo, algunos de los compuestos, cuando contienen un grupo ácido (OSO3H ó OCRaRa'COOH) y un grupo básico (tal 60 como en el caso en que R6 es 2-amino-1, 3-tiazol-4-ilo, 5-amino-1, 2, 4-tiadiazol-3-ilo, 5-amino-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 3aminoisoxazol-5-ilo, 5-amino-1-metilpirazol-3-ilo, 5-aminopirazol-3-ilo, 6-amino-2-piridilo, 4-aminopirimidin-2-ilo, 2carbonilamino-1, 3-tiazol-4-ilo o 2-amino-5-cloro-1, 3-tiazol-4-ilo) pueden formar una sal interna, zwitteriónica; estas sales internas estarán también comprendidas dentro de las reivindicaciones.

Ejemplos preferentes del compuesto de fórmula I:

para las combinaciones anteriormente dadas a conocer eran aztreonam, carumonam, tigemonam y compuestos de acuerdo con la siguiente tabla 1 (R5 en estos compuestos es siempre H) :

Tabla 1

La numeración de los compuestos indicada en la anterior tabla 1 se utiliza a continuación a efectos de brevedad.

Entre los compuestos de fórmula I más preferentes en las combinaciones indicadas se encuentran los de las reivindicaciones.

Cuando en las reivindicaciones Rz es SO3H, entonces preferentemente tanto R2 como R3 son metilo. Cuando Rz es CRaRa'COOH, entonces R2 se selecciona entre hidrógeno y metilo y R3 se selecciona entre hidrógeno y metilo, y 10 más preferentemente en este caso, la configuración absoluta en el átomo de carbono que lleva R2 y R3 es (S) . Preferentemente, cada uno de Ra y Ra' son hidrógeno. R5 es hidrógeno. R6 es preferentemente un anillo heteroaromático de 5-6 miembros amino-sustituido y opcionalmente cloro-sustituido, seleccionándose este anillo más preferentemente entre 2-amino-1, 3-tiazol-4-ilo, 5-amino-1, 2, 4-tiadiazol-3-ilo, 5-amino-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 3aminoisoxazol-5-ilo, 5-amino-1-metilpirazol-3-ilo, 5-aminopirazol-3-ilo, 6-amino-2-piridilo, 4-aminopirimidin-2-ilo, 2

carbonilamino-1, 3-tiazol-4-ilo, 2-amino-5-cloro-1, 3-tiazol-4-ilo y 2-tienilo.

Ejemplos más preferentes de los compuestos de las reivindicaciones son los compuestos (12) , (22) , (23) , (26) , (29) , (30) , (31) , (32) , (33) , (34) , (35) , (36) y (37) de la anterior tabla 1. Los compuestos más preferentes son los compuestos (22) , (23) , (26) y (31) .

Los compuestos, si Rz es SO3H, pueden ser preparados por una metodología, tal como se indica en el siguiente esquema 4, hasta el 3-amino-2-oxoazetidina hidroxisulfonato R2, R3 disustituido, y haciendo reaccionar éste adicionalmente de manera conocida en sí misma para conectar los sustituyentes 3-amino. Los compuestos, si Rz es CRaRa'COOH, se pueden preparar siguiendo el esquema de síntesis de los compuestos II a X tal como se describe en el documento US-A-4.939.253 (columna 15, línea 26 a columna 17, línea 25) y reaccionando la oxoazetidina X obtenida adicionalmente según el esquema 1 descrito más adelante.

Las monobactamas con actividad antibiótica de las reivindicaciones pueden ser combinadas en primer lugar con 10 b1) inhibidores de -lactamasa de fórmula general II:

siendo los compuestos de fórmula II de acuerdo con la siguiente tabla 2: 15 Tabla 2

1. Compuesto de la siguiente fórmula Ia:

en la que Rz es SO3H y cada uno de R2 y R3 son metilo; R4 es CH2Z, con Z un grupo de la fórmula R5 significa hidrógeno;

R6 significa fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-C7) , hidroxilo, alcoxi (C1-C7) , amino, alquilamino (C1-C7) , dialquilamino (C1-C7) y halógeno; o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-C7) , hidroxilo, alcoxi (C1-C7) , amino, alquilamino (C1-C7) , carbonilamino y halógeno; o un compuesto de fórmula Ia'

en la que R4' es CH2Z, con Z un grupo de la fórmula R5' es hidrógeno y Rz', R2', R3' y R6' son según una de las filas de la siguiente tabla:

o una sal interna o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que en la fórmula Ia R6 es un anillo heteroaromático de 5-6 miembros amino-sustituido, y opcionalmente cloro-sustituido, seleccionándose preferentemente entre 2-amino-1, 3-tiazol-4-ilo, 5-amino-1, 2, 4-tiadiazol-3-ilo, 5-amino-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 3-aminoisoxazol-5-ilo, 5-amino-1-metilpirazol-3-ilo, 5aminopirazol-3-ilo, 6-amino-2-piridilo, 4-aminopirimidin-2-ilo, 2-carbonilamino-1, 3-tiazol-4-ilo, 2-amino-5-cloro-1, 3tiazol-4-ilo y 2-tienilo.

3. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que en la fórmula Ia Rz, R2, R3 y R6 son según una de las filas siguientes:

o una sal interna o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Compuestos, tal como se han definido en la tabla de la reivindicación 1 o en la tabla de la reivindicación 3, que son seleccionados de los compuestos (22) , (23) , (26) y (31) .

5. Compuesto (26) tal como se define en la tabla de la reivindicación 3.

6. Compuesto (31) tal como se define en la tabla de la reivindicación 3.