ANTIBIÓTICOS DE TETRAHIDROPIRANO.

Un compuesto de fórmula I **Fórmula**

en la que

R1 representa alquilo,

alcoxi, haloalcoxi, halógeno o ciano; uno o dos de U, V, W y X representan N y el resto representa cada uno CH o, en el caso de X, también puede representar CRa;

Ra representa halógeno; **Fórmula**

M es en la que A1 representa NHCO, CH2CH2, CH=CH, CH(OH)CH2, CH2CH(OH), CH(OH)CH(OH) u OCH2;

A2 representa CH2, CO, CH2CH=CH o COCH=CH;

R2 representa carboxi, carbamoílo, hidroxicarbamoílo, ciano o -CH2R3, representando R3 hidroxicarbamoílo, alquinilmetoxicarbamoílo (C2-C4), dialquilcarbamoílo (C1-C3), cicloalquilcarbamoílo, [hidroxialquil (C2-C5)]carbamoílo, (arilalquil)carbamoílo, ciano, alquilaminometilo (C1-C5), dialquilaminometilo (C1-C5), alcoxiimino (C1-C3), hidroxiimino, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilalquilo en el que el heteroarilo es un heteroarilo de 5 miembros y el alquilo es un alquilo (C1-C4), o representando R3 un radical =NR4R5, en la que R4 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, habiéndose seleccionado los miembros usados para completar dicho anillo heterocíclico independientemente entre -CH2-, -O- y -S-, entendiéndose que sólo un miembro seleccionado entre -O- y -S- puede estar presente en dicho anillo heterocíclico, o también representando R3 un radical -CH(OH)R6, representando R6 hidroximetilo, alquilaminometilo (C1-C3), dialquilaminometilo (C1-C3), fenilaminometilo, en el que el grupo fenilo puede estar sustituido una vez con un miembro del grupo constituido por halógeno, alcoxi y carboxi, heteroarilaminometilo, en el que el heteroarilo es un heteroarilo de 5 miembros, bencilaminometilo, en el que el fenilo del grupo bencilo puede estar sustituido una vez con un miembro del grupo constituido por halógeno, alcoxi y carboxi, o un radical -CH2-NR7R8 en la que R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, habiéndose seleccionado los miembros usados para completar dicho anillo heterocíclico que se selecciona independientemente entre -CH2-, -O- y -S-, entendiéndose que sólo un miembro seleccionado entre -O- y -S- puede estar presente en dicho anillo heterocíclico, o, además, representando R3 un radical -CO-NRxRy en la que el grupo -NRxRy se selecciona entre pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, (3R)-3-hidroxipirrolidin-1-ilo, (3S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo y 4-hidroxi- 5 piperidin-1-ilo;

D representa arilo o heteroarilo; en la que cualquier grupo arilo puede estar sustituido con uno, dos o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi; en la que cualquier grupo heteroarilo puede estar sustituido en su anillo o anillos aromáticos con uno, dos o más de halógeno, alquilo y alcoxi;

o una sal del mismo.

Antibióticos de tetrahidropirano.

La presente invención se refiere a nuevos antibióticos, una composición antibacteriana farmacéutica que los contiene y al uso de estos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones (por ejemplo infecciones bacterianas) . Estos compuestos son agentes antimicrobianos útiles eficaces contra una diversidad de patógenos humanos y veterinarios incluyendo, entre otros, bacterias y microbacterias aerobias y anaerobias Gram negativas y Gram positivas.

El uso intensivo de antibióticos ha ejercido una presión evolutiva selectiva en los microorganismos para producir mecanismos de resistencia basados en la genética. La medicina moderna y el comportamiento socioeconómico agravan el problema del desarrollo de resistencia creando situaciones de crecimiento lento para microbios patógenos, por ejemplo en articulaciones artificiales, y soportando depósitos de huésped a largo plazo, por ejemplo en pacientes inmunocomprometidos.

En situaciones hospitalarias, un número creciente de cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae Enterococcus spp., y Pseudomonas aeruginosa, fuentes principales de infecciones, se están haciendo multirresistentes y por tanto son difíciles si no imposibles de tratar:

- S. aureus es resistente a antibióticos 1-lactámicos y de quinolona y ahora incluso a vancomicina;

- S. pneumoniae se está haciendo resistente a antibióticos penicilina y de quinolona e incluso a nuevos macrólidos;

- Los enterococos son resistentes a quinolona y vancomicina y los antibióticos 1-lactámicos son ineficaces contra estas cepas.

- Las enterobacterias son resistentes a cefalosporinas y quinolonas;

- P. aeruginosa son resistentes a 1-lactamas y quinolonas.

Organismos adicionales de nueva aparición como Acinetobacter spp. o C. difficile que se han seleccionado durante terapia con los antibióticos usados en la actualidad, se están convirtiendo en un verdadero problema en situaciones hospitalarias.

Además, se están reconociendo crecientemente microorganismos que son causantes de infecciones persistentes como agentes causales o cofactores de enfermedades crónicas graves como úlceras pépticas o enfermedades cardiacas.

Un nuevo tipo de derivados de quinolina o naftiridina que tiene actividad antibacteriana y por lo tanto es útil para tratamiento de infecciones en mamíferos, particularmente seres humanos, se ha dado a conocer.

Los documentos WO 99/37635, WO 00/21948, WO 00/21952, WO 00/43383, WO 03/101138, WO 01/25227, WO 02/40474 y WO 2004/011454 desvelan derivados de quinolina, naftiridina y quinazolina que contienen un espaciador 4-metilpiperidinilo.

Los documentos WO 00/78748, WO 02/50040 y WO 02/50061 desvelan derivados de quinolina y naftiridina que contienen un espaciador piperazinilo.

Los documentos WO 01/07432, WO 01/07433, WO 02/08224, WO 02/056882, WO 03/064421, WO 03/064431, WO 2004/002490 y WO 2004/058144 desvelan derivados de quinolina, quinoxalina y naftiridina que contienen un espaciador 4-aminopiperidinilo. En particular, el documento WO 03/064421 desvela derivados de quinolina y azaisósteros de los mismos en los que un grupo 4-aminopiperidinilo está unido a través de un enlace de 2 a 3 átomos con la posición 4 del núcleo de quinolina o azaisóstero.

El documento WO 2004/035569 desvela derivados de quinolina y naftiridina que contienen un espaciador de 3aminometilpiperidinilo.

Los documentos WO 2004/002992, WO 03/087098, WO 2004/014361 y WO 2004/035569 desvelan derivados de quinolina, quinoxalina y naftiridina que contienen un espaciador 4-aminociclohexilo. En particular el documento WO 2004/035569 desvela derivados de quinolina y azaisósteros de los mismos en los que un grupo 1-piperidinilo, 4piperidinilo o grupo 1-piperazinilo está unido a través de un puente de 2 a 5 átomos con la posición 4 del núcleo de quinolina o azaisóstero.

Además, la solicitud de PCT Nº PCT/EP2005/010154 (publicada como documento WO 2006/032466) desvela compuestos antibacterianos que son estructuralmente similares a los de la presente invención excepto, sin embargo, el hecho de que su espaciador tetrahidropirano porta diferentes sustituyentes.

Se ha descubierto ahora que ciertos derivados bicíclicos nuevos son agentes antimicrobianos útiles y eficaces contra una diversidad de bacterias multirresistentes. Por lo tanto, la presente invención se refiere a nuevos derivados bicíclicos de la fórmula en la que R1 representa alquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno o ciano; uno o dos de U, V, W y X representan N y el resto representa cada uno CH o, en el caso de X, también puede representar CRa; Ra representa halógeno; M es en la que A1 representa NHCO, CH2CH2, CH=CH, CH (OH) CH2, CH2CH (OH) , CH (OH) CH (OH) u OCH2;

A2 representa CH2, CO, CH2CH=CH o COCH=CH;

R2 representa carboxi, carbamoílo, hidroxicarbamoílo, ciano o -CH2R3, representando R3 hidroxicarbamoílo, alquinilmetoxicarbamoílo (C2-C4) , dialquilcarbamoílo (C1-C3) , cicloalquilcarbamoílo, [hidroxialquil (C2-C5) ]carbamoílo, (arilalquil) carbamoílo, ciano, alquilaminometilo (C1-C5) , dialquilaminometilo (C1-C5) , alcoxiimino (C1-C3) , hidroxiimino, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilalquilo en la que el heteroarilo es un heteroarilo de 5 miembros y el alquilo es un alquilo (C1-C4) , o representando R3 un radical -NR4R5, en la que R4 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, usándose los miembros para completar dicho anillo heterocíclico que se selecciona independientemente entre -CH2-, -O-y -S-, entendiéndose que sólo un miembro seleccionado entre -O-y -S-puede estar presente en dicho anillo heterocíclico, o también representando R3 un radical -CH (OH) R6, representando R6 hidroximetilo, alquilaminometilo (C1-C3) , dialquilaminometilo (C1-C3) , fenilaminometilo, en la que el grupo fenilo puede estar sustituido una vez por un miembro del grupo constituido por halógeno, alcoxi y carboxi, 25 heteroarilaminometilo en la que el heteroarilo es un heteroarilo de 5 miembros, bencilaminometilo, en la que el fenilo del grupo bencilo puede estar sustituido una vez por un miembro del grupo constituido por halógeno, alcoxi y carboxi, o un radical -CH2-NR7R8 en la que R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, usándose los miembros para completar dicho anillo heterocíclico que se selecciona independientemente entre -CH2-, -O-y -S-, entendiéndose que sólo un miembro seleccionado entre -O-y -S-puede estar presente en dicho anillo heterocíclico, o, además, representando R3 un radical -CO-NRxRy en la que el grupo -NRxRy se selecciona entre pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, (3R) -3hidroxipirrolidin-1-ilo, (3S) -3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo y 4-hidroxi-piperidin-1-ilo;

D representa arilo o heteroarilo;

y sales de compuestos de fórmula I.

Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicos para los compuestos de acuerdo con la invención y pretenden aplicarse de forma uniforme a lo largo de toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones, a menos que una definición expuesta expresamente de otra manera proporcione una definición más amplia o más limitada:

El término "alquilo", usado sólo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que

ܿ

contiene de uno a diez, preferentemente uno a seis, y en particular uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, n-hexilo, 2, 2-dimetilbutilo, n-heptilo o n-octilo. El término "alquilo (C1-Cx) " (siendo x un número entero) se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a x átomos de carbono.

El término "alcoxi", usadosólo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, que

ܿ

contiene de uno a diez, preferentemente uno a seis, y en particular uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi o n-hexiloxi. El término "alcoxi (C1-Cx) " se refiere a un grupo que contiene alcoxi de cadena lineal o... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

en la que R1 representa alquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno o ciano; uno o dos de U, V, W y X representan N y el resto representa cada uno CH o, en el caso de X, también puede representar CRa; Ra representa halógeno; M es en la que A1 representa NHCO, CH2CH2, CH=CH, CH (OH) CH2, CH2CH (OH) , CH (OH) CH (OH) u OCH2; A2 representa CH2, CO, CH2CH=CH o COCH=CH; R2 representa carboxi, carbamoílo, hidroxicarbamoílo, ciano o -CH2R3, 15 representando R3 hidroxicarbamoílo, alquinilmetoxicarbamoílo (C2-C4) , dialquilcarbamoílo (C1-C3) , cicloalquilcarbamoílo, [hidroxialquil (C2-C5) ]carbamoílo, (arilalquil) carbamoílo, ciano, alquilaminometilo (C1-C5) , dialquilaminometilo (C1-C5) , alcoxiimino (C1-C3) , hidroxiimino, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilalquilo en el que el heteroarilo es un heteroarilo de 5 miembros y el alquilo es un alquilo (C1-C4) , o representando R3 un radical =NR4R5, en la que R4 yR5, tomados junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, habiéndose seleccionado los miembros usados para completar dicho anillo heterocíclico independientemente entre -CH2-, -O-y -S-, entendiéndose que sólo un miembro seleccionado entre -O-y -S-puede estar presente en dicho anillo heterocíclico, o también representando R3 un radical -CH (OH) R6, representando R6 hidroximetilo, alquilaminometilo (C1-C3) , dialquilaminometilo (C1-C3) , fenilaminometilo, en el que el grupo fenilo puede estar sustituido una vez con un miembro del grupo constituido por halógeno, alcoxi y carboxi, heteroarilaminometilo, en el que el heteroarilo es un heteroarilo de 5 miembros, bencilaminometilo, en el que el fenilo del grupo bencilo puede estar sustituido una vez con un miembro del grupo constituido por halógeno, alcoxi y carboxi, o un radical -CH2-NR7R8 en la que R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, habiéndose seleccionado los miembros usados para completar dicho anillo heterocíclico que se selecciona independientemente entre -CH2-, -O-y -S-, entendiéndose que sólo un miembro seleccionado entre -O-y -S-puede estar presente en dicho anillo heterocíclico, o, además, representando R3 un radical -CO-NRxRy en la que el grupo -NRxRy se selecciona entre pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, (3R) -3-hidroxipirrolidin-1-ilo, (3S) -3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo y 4-hidroxi5 piperidin-1-ilo;

D representa arilo o heteroarilo; en la que cualquier grupo arilo puede estar sustituido con uno, dos o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi; en la que cualquier grupo heteroarilo puede estar sustituido en su anillo o anillos aromáticos con uno, dos o más de halógeno, alquilo y alcoxi;

o una sal del mismo.

2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en la que R1 representa metoxi o flúor;

o una sal del mismo.

3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que uno o dos de U, V, W y X representan N, y el resto representan cada uno CH, o, en el caso de X también puede representar CRa, representando Ra flúor;

o una sal del mismo.

4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que es también un compuesto de fórmula IAr en la que: R1, U, V, W, X y M son como se definen en la fórmula I de la reivindicación 1, y D representa arilo;

o una sal del mismo.

5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que es también un compuesto de fórmula IHet

en la que: R1, U, V, W, X y M son como se definen en la fórmula I de la reivindicación 1, y D representa heteroarilo;

o una sal del mismo.

6. Un compuesto de fórmula IHet de acuerdo con la reivindicación 5, en la que D es un heteroarilo bicíclico de fórmula general en la que:

cada uno de K, Y y Z es independientemente N o CRa;

Ra es hidrógeno o halógeno;

P es un anillo seleccionado entre el grupo constituido por los siguientes anillos:

en los que Q es O o S;

o una sal del mismo.

7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en la que: R2 representa -CH2R3, siendo seleccionado R3 entre el grupo constituido por hidroxicarbamoílo, alquinilmetoxicarbamoílo (C2-C4) , cicloalquilcarbamoílo, [hidroxialquil (C2-C5) ]carbamoílo, ciano, -CH (OH) R6 y -CO-NRxRy, y siendo R6 hidroximetilo, y el grupo NRxRy se selecciona entre pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, (3R) -3hidroxi-pirrolidin-1-ilo, (3S) -3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo y 4-hidroxi-piperidin-1-ilo;

o una sal del mismo.

8. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en la que A1 representa NHCO, CH2CH2, CH=CH, CH (OH) CH2, CH2CH (OH) u OCH2, o también, con la condición de que U sea N, CH (OH) CH (OH) ; o una sal del mismo.

9. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en la que A2 representa CH2 o CO, o también, con

la condición de que D sea un grupo arilo o heteroarilo no condensado, CH2CH=CH o COCH=CH; o una sal del mismo.

10. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes compuestos:

- (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -N-{ (2R, 3R, 6R) -2- ( (2R) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (3-metoxi-quinolin-5-il) -etil]-tetrahidro-piran3-il}-acrilamida;

- (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -N-{ (2R, 3R, 6R) -2- ( (2S) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (3-metoxi-quinolin-5-il) -etil]-tetrahidro-piran3-il}-acrilamida;

- { (2R, 3R, 6R) -2- ( (2R) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (3-metoxi-quinolin-5-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-il}-amida del ácido 3ºxo-3, 4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b][1, 4]tiazina-6-carboxílico;

- (2R, 3R, 6R) -2- ( (2S) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (3-metoxi-quinolin-5-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-il}-amida del ácido 3-oxo3, 4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b][1, 4]tiazina-6-carboxílico;

- 6- ({ (2R, 3R, 6R) -2- ( (2R) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (3-metoxi-quinolin-5-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) -4Hpirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- ({ (2R, 3R, 6R) -2- ( (2S) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (3-metoxi-quinolin-5-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) -4Hpirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- ({ (2R, 3R, 6R) -2- ( (2R) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) 4H-pirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- ({ (2R, 3R, 6R) -2- ( (2S) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) 4H-pirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-3-ona;

- (2R) -3-{ (2R, 3R, 6R) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-2-il}propano-1, 2-diol;

- (2S) -3-{ (2R, 3R, 6R) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-2-ilpropano-1, 2-diol;

- 2-{ (2R, 3R, 6R) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-2-il}-Nhidroxi-acetamida;

- (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -N{ (2R, 3R, 6R) -2- ( (2R) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidropiran-3-il}-acrilamida;

- (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -N-{ (2R, 3R, 6R) -2- ( (2S) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidropiran-3-il-acrilamida;

- (2R) -3-{ (2R, 3R, 6S) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (S) -1-hidroxi-2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]tetrahidro-piran-2-il}-propano-1, 2-diol;

- (2S) -3-{ (2R, 3R, 6S) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (S) -1-hidroxi-2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]tetrahidro-piran-2-il}-propano-1, 2-diol;

- (2R) -3-{ (2R, 3R, 6R) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[2- (6-metoxi-quinolin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-2-il}propano-1, 2-diol;

- (2S) -3-{ (2R, 3R, 6R) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[2- (6-metoxi-quinolin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-2-il}propano-1, 2-diol;

- { (2R, 3R, 6R) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[2- (6-metoxi-quinolin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-2-il}-acetonitrilo;

- (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -N-{ (2R, 3R, 6S) -2- ( (2R) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[ (E) -2- (3-fluoro-6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) vinil]-tetrahidro-piran-3-il}acrilamida;

- (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -N-{ (2R, 3R, 6S) -2- ( (2S) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[ (E) -2- (3-fluoro-6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) vinil]-tetrahidro-piran-3-il}acrilamida;

- (2R) -3- ( (2R, 3R, 6S) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (E) -2- (3-fluoro-6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -vinil]tetrahidro-piran-2-il) -propano-1, 2-diol;

- (2S) -3-{ (2R, 3R, 6S) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (E) -2- (3-fluoro-6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -vinil]tetrahidro-piran-2-il} -propano-1, 2-diol;

- (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -N-[ (2R, 3R, 6S) -2- ( (2R) -2, 3-dihidroxi-propil) -6- (6-metoxi-quinolin-4-iloximetil) -tetrahidropiran-3-il]-acrilamida;

- (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -N-[ (2R, 3R, 6S) -2- ( (2S) -2, 3-dihidroxi-propil) -6- (6-metoxi-quinolin-4-iloximetil) -tetrahidropiran-3-il]-acrilamida;

- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -amida del ácido (2S, 5R, 6R) -5-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (2R) -2, 3-dihidroxipropil]-tetrahidro-piran-2-carboxílico;

- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -amida del ácido (2S, 5R, 6R) -5-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (2S) -2, 3-dihidroxipropil]-tetrahidro-piran-2-carboxílico;

- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -amida del ácido (2S, 5R, 6R) -6-[ (2R) -2, 3-dihidroxi-propil]-5-[ (3-oxo-3, 4-dihidro-2Hpirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-6-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-carboxílico;

- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -amida del ácido (2S, 5R, 6R) -6-[ (2S) -2, 3-dihidroxi-propil]-5-[ (3-oxo-3, 4-dihidro-2Hpirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-6-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-carboxílico;

- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -amida del ácido (2S, 5R, 6R) -5-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -acriloilamino]-6-[ (2R) -2, 3dihidroxipropil]-tetrahidro-piran-2-carboxílico;

- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -amida del ácido (2S, 5R, 6R) -5-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -acriloilamino]-6-[ (2S) -2, 3dihidroxi-propil]-tetrahidro-piran-2-carboxílico;

- { (2R, 3R, 6S) -2- ( (2R) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[ (E) -2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -vinil]-tetrahidro-piran-3-il) -amida del ácido 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b][1, 4]tiazina-6-carboxílico;

- { (2R, 3R, 6S) -2- ( (2S) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[ (E) -2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -vinil]-tetrahidro-piran-3-il}-amida del ácido 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b][1, 4]tiazina-6-carboxílico;

- (2R) -3- ( (2R, 3R, 6S) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (E) -2- (6-metoxi-1, 5]naftiridin-4-il) -vinil]-tetrahidro-piran2-il}-propano-1, 2-diol;

- (2S) -3-{ (2R, 3R, 6S) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (E) -2- (6-metoxi-1, 5]naftiridin-4-il) -vinil]-tetrahidro-piran2-il}-propano-1, 2-diol;

- (2R) -3-{2R, 3R, 6R) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[2- (6-fluoro-quinolin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-2-il}propano-1, 2-diol;

- (2S) -3-{2R, 3R, 6R) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[2- (6-fluoro-quinolin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-2-il}propano-1, 2-diol;

- 2-{ (2R, 3R, 6S) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (E) -2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -vinil]-tetrahidro-piran-2-il}N- (2-hidroxi-etil) -acetamida;

- 2-{ (2R, 3R, 6S) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (1R, 2R) -1, 2-dihidroxi-2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]tetrahidro-piran-2-il}-N- (2-hidroxi-etil) -acetamida;

- 2-{ (2R, 3R, 6S) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (1S) -1-hidroxi-2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidropiran-2-il}-N- (2-hidroxi-etil) -acetamida;

- 2-{ (2R, 3R, 6S) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (1S) -1-hidroxi-2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidropiran-2-il}-1-morfolin-4-il-etanona;

- N-ciclopropil-2-{ (2R, 3R, 6S) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (1S) -1-hidroxi-2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) etil]-tetrahidro-piran-2-il}-acetamida;

- 2-{ (2R, 3R, 6S) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (1S) -1-hidroxi-2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidropiran-2-il}-N, N-dimetilacetamida;

- 2-{ (2R, 3R, 6S) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (1S) -1-hidroxi-2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidropiran-2-il}-1- (4-hidroxi-piperidin-1-il) -etanona;

- 2-{ (2R, 3R, 6S) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (1S) -1-hidroxi-2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidropiran-2-il}-N-prop-2-iniloxi-acetamida;

- 2-{ (2R, 3R, 6R) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[2- (3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-2-il}-N (2-hidroxi-etil) -acetamida;

- 2-{2R, 3R, 6S) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (E) -2- (3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il) -vinil]-tetrahidro-piran-2il}-N, N-dimetil-acetamida;

- (2R, 3R, 6S) -6- ({2-[ (2R) -2, 3-dihidroxi-propil]-6-[ (E) - (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -vinil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}metil) -4H-pirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-3-ona;

- (2R, 3R, 6S) -6- ({2-[ (2S) -2, 3-dihidroxi-propil]-6-[ (E) - (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -vinil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}metil) -4H-pirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-3-ona;

- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -amida del ácido (2R, 3R, 6S) -6-[ (2-hidroxi-etilcarbamoil) -metil]-5-[ (3-oxo-3, 4-dihidro-2Hpirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-6-il-metil) -amino]-tetrahidro-piran-2-carboxílico;

o una sal de uno de estos compuestos.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, que se selecciona entre los siguientes compuestos: - (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -N-{ (2R, 3R, 6R) -2- ( (2R) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (3-metoxi-quinolin-5-il) -etil]-tetrahidro-piran3-il-acrilamida;

- (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -N-{ (2R, 3R, 6R) -2- ( (2S) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (3-metoxi-quinolin-5-il) -etil]-tetrahidro-piran3-il}-acrilamida;

- { (2R, 3R, 6R) -2- ( (2R) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (3-metoxi-quinolin-5-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-il-amida del ácido 3-oxo3, 4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b][1, 4]tiazina-6-carboxílico;

- { (2R, 3R, 6R) -2- ( (2, S) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (3-metoxi-quinolin-5-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-il-amida del ácido 3ºxo-3, 4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b][1, 4]tiazina-6-carboxílico;

- 6- ({ (2R, 3R, 6R) -2- ( (2R) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (3-metoxi-quinolin-5-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) -4Hpirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- ({ (2R, 3R, 6R) -2- ( (2S) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (3-metoxi-quinolin-5-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) -4Hpirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- ({ (2R, 3R, 6R) -2- ( (2R) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) 4H-pirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- ({ (2R, 3R, 6R) -2- ( (2S) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) 4H-pirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-3-ona;

- (2R) -3-{ (2R, 3R, 6R) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-2-il}propano-1, 2-diol;

- (2S) -3-{ (2R, 3R, 6R) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-2-il}propano-1, 2-diol;

- 2-{ (2R, 3R, 6R) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-2-il}-Nhidroxi-acetamida;

- (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -N-{ (2R, 3R, 6R) -2- ( (2R) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidropiran-3-il}-acrilamida;

- (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -N-{ (2R, 3R, 6R) -2- ( (2S) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidropiran-3-il}-acrilamida;

- (2R) -3-{ (2R, 3R, 6S) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (S) -1-hidroxi-2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]tetrahidro-piran-2-il}-propano-1, 2-diol;

- (2S) -3-{ (2R, 3R, 6S) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (S) -1-hidroxi-2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]tetrahidro-piran-2-il}-propano-1, 2-diol;

- (2R) -3-{ (2R, 3R, 6R) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[2- (6-metoxi-quinolin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-2-il}propano-1, 2-diol;

- (2S) -3-{ (2R, 3R, 6R) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[2- (6-metoxi-quinolin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-2-il}propano-1, 2-diol;

- { (2R, 3R, 6R) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[2- (6-metoxi-quinolin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-2-il}-acetonitrilo;

- (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -N-{ (2R, 3R, 6S) -2- ( (2R) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[ (E) -2- (3-fluoro-6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) vinil]-tetrahidro-piran-3-il}acrilamida;

- (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -N-{ (2R, 3R, 6S) -2- ( (2S) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[ (E) -2- (3-fluoro-6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) vinil]-tetrahidro-piran-3-il}acrilamida;

- (2R) -3-{ (2R, 3R, 6S) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (E) -2- (3-fluoro-6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -vinil]tetrahidro-piran-2-il}-propano-1, 2-diol;

- (2S) -3-{ (2R, 3R, 6S) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (E) -2- (3-fluoro-6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -vinil]tetrahidro-piran-2-il}-propano-1, 2-diol;

- (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -N-[ (2R, 3R, 6S) -2- ( (2R) -2, 3-dihidroxi-propil) -6- (6-metoxi-quinolin-4-iloximetil) -tetrahidropiran-3-il]-acrilamida;

- (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -N-[ (2R, 3R, 6S) -2- ( (2S) -2, 3-dihidroxi-propil) -6- (6-metoxi-quinolin-4-iloximetil) -tetrahidropiran-3-il]-acrilamida;

- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -amida del ácido (2S, 5R, 6R) -5-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (2R) -2, 3-dihidroxipropil]-tetrahidro-piran-2-carboxílico;

- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -amida del ácido (2S, 5R, 6R) -5-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (2S) -2, 3-dihidroxipropil]-tetrahidro-piran-2-carboxílico;

- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -amida del ácido (2S, 5R, 6R) -6-[ (2R) -2, 3-dihidroxi-propil]-5-[ (3-oxo-3, 4-dihidro-2Hpirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-6-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-carboxílico;

- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -amida del ácido (2S, 5R, 6R) -6-[ (2S) -2, 3-dihidroxi-propil]-5-[ (3-oxo-3, 4-dihidro-2Hpirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-6-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-carboxílico;

o una sal de uno de estos compuestos.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, que se selecciona entre los siguientes compuestos:

- (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -N-{ (2R, 3R, 6R) -2- ( (2R) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (3-metoxi-quinolin-5-il) -etil]-tetrahidro-piran3-il}-acrilamida; - (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -N-{ (2R, 3R, 6R) -2- ( (2S) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (3-metoxi-quinolin-5-il) -etil]-tetrahidro-piran 3-il}-acrilamida;

- { (2R, 3R, 6R) -2- ( (2R) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (3-metoxi-quinolin-5-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-il}-amida del ácido 3ºxo-3, 4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b][1, 4]tiazina-6-carboxílico; -{ (2R, 3R, 6R) -2- ( (2, S) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (3-metoxi-quinolin-5-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-il}-amida del ácido 3

oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b][1, 4]tiazina-6-carboxílico;

- 6- ({ (2R, 3R, 6R) -2- ( (2R) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (3-metoxi-quinolin-5-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) -4Hpirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-3-ona; -6- ({ (2R, 3R, 6R) -2- ( (2S) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (3-metoxi-quinolin-5-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) -4H

pirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- ({ (2R, 3R, 6R) -2- ( (2R) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) 4H-pirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-3-ona; -6- ({ (2R, 3R, 6R) -2- ( (2S) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil)

4H-pirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-3-ona;

- (2R) -3-{ (2R, 3R, 6R) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-2-il}propano-1, 2-diol; - (2S) -3-{ (2R, 3R, 6R) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-2-il}

propano-1, 2-diol;

- 2-{ (2R, 3R, 6R) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-2-il}-Nhidroxi-acetamida; - (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -N-{ (2R, 3R, 6R) -2- ( (2R) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidro

piran-3-il}-acrilamida;

- (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -N-{ (2R, 3R, 6R) -2- ( (2S) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-tetrahidropiran-3-il}-acrilamida; - (2R) -3-{ (2R, 3R, 6S) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (S) -1-hidroxi-2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]

tetrahidro-piran-2-il}-propano-1, 2-diol;

- (2S) -3-{ (2R, 3R, 6S) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (S) -1-hidroxi-2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]tetrahidro-piran-2-il}-propano-1, 2-diol; - (2R) -3-{ (2R, 3R, 6R) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[2- (6-metoxi-quinolin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-2-il}

propano-1, 2-diol;

- (2S) -3-{ (2R, 3R, 6R) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[2- (6-metoxi-quinolin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-2-il}propano-1, 2-diol; -{ (2R, 3R, 6R) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[2- (6-metoxi-quinolin-4-il) -etil]-tetrahidro-piran-2-il}-acetonitrilo; - (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -N-{ (2R, 3R, 6S) -2- ( (2R) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[ (E) -2- (3-fluoro-6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) vinil]-tetrahidro-piran-3-il}acrilamida;

- (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -N-{ (2R, 3R, 6S) -2- ( (2S) -2, 3-dihidroxi-propil) -6-[ (E) -2- (3-fluoro-6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) vinil]-tetrahidro-piran-3-il}acrilamida;

- (2R) -3-{ (2R, 3R, 6S) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (E) -2- (3-fluoro-6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -vinil]5 tetrahidro-piran-2-il}-propano-1, 2-diol;

- (2S) -3-{ (2R, 3R, 6S) -3-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-6-[ (E) -2- (3-fluoro-6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -vinil]tetrahidro-piran-2-il}-propano-1, 2-diol;

- (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -N-[ (2R, 3R, 6S) -2- ( (2R) -2, 3-dihidroxi-propil) -6- (6-metoxi-quinolin-4-iloximetil) -tetrahidropiran-3-il]-acrilamida;

- (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -N-