Antagonistas del receptor de bradicinina B1.

Una composicion de materia de formula:

F .[(X1)-(Y1)n], o una sal fisiolOgicamente aceptable de la misma,

en la que:

X' e Y1 son independientemente en cada caso peptidos de formula -L1-P1 y -L2P2, respectivamente;

5 F es un vehiculo unido covalentemente a X1 o Yl;

L y L2 independientemente en cada caso estan ausentes o son ligadores que tienen desde 0 hasta 9rEisiduos de aminoacido;

n es de 0 a 3; y

P1 y P2 son independientemente en cada caso antagonistas peptidicos del receptor de bradicinina B1 quetionen la secuencia DOrn Lys Arg Pro Hyp Gly Cpg Ser Dtic Cpg, en el que el vehiculo se selecciona depolimetiletilen-glicol, polihidroxipropilenglicol, polipropilenglicoles y Oxidos, polimetilpropilenglicol, poli(Oxidohidroxipropileno), polipropilenglicoles de cadena lineal y de cadena ramificada y derivados de losmismos, polietilenglicol y polipropilenglicol y los monometil eteres, monocetil Oteres, mono-n-butil Oteres,mono-t-butil eteres y monooleil eteres de l os mismos, Osteres de polialquilenglicoles con acidos carboxilicos y productos de condensaciOn por deshidrataciOn de los polialquilenglicoles con aminas y otros poli(Oxidosde alquileno) y glicoles y derivados de los mismos, poli(vinilpirrolidona), poli(alcohol vinflico), poli(acetato devinilo), el copolimero poli(acetato de vinilo-co-alcohol vinflico), poliviniloxazolidona, polivinilmetiloxazolidonay poli(vinil metil eter), poli(acidos acrilicos), poli(acidos metacrilicos), poli(metacrilatos de hidroxietilo),poli(acrilamida) y poli(metacrilamida) y otras amidas de los mismos, poli(N,N-dimetilacrilamida), poli(N-isopropilacrilamida), poli(N-acetamidoacrilamida) y poli(N-acetamidometacrilamida) y otros derivados Nsustituidosde las amidas.

Antagonistas del receptor de bradicinina 81

Antecedentes de la invención Más de dos millones de personas en los Estados Unidos solas, están incapacitadas por dolor crónico en cualquier día dado (T. M. Jessell & D. D. Kelly, Pain and Analgesia en PRINCIPLES OF NEURAL SCIENCE, tercera edición (E. R. Kandel, J. H. Schwartz, T. M. Jessell, ed., (1991». Desafortunadamente, los tratamientos actuales para el dolor sólo son eficaces parcialmente, y muchos también producen efectos secundarios que alteran el estilo de vida, son debilitantes y/o peligrosos. Por ejemplo, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("AINE") tales como aspirina, ibuprofeno e indometacina son eficaces moderadamente frente al dolor inflamatorio pero también son tóxicos a nivel renal, y las dosis altas tienden a provocar irritación gastrointestinal, úlceras, hemorragia, riesgo cardiovascular aumentado y confusión. Los pacientes tratados con opioides experimentan frecuentemente confusión y estreñimiento, y el uso de opioides a largo plazo está asociado con tolerancia y dependencia. Los anestésicos locales tales como lidocaína y mixelitina simultáneamente inhiben el dolor y provocan pérdida de la sensación normal. Además, cuando se usan de manera sistémica, los anestésicos locales están asociados con efectos cardiovasculares adversos. Por tanto, existe actualmente una necesidad no satisfecha en el tratamiento del dolor crónico.

El dolor es una percepción basada en señales recibidas desde el entorno y transmitidas e interpretadas por el sistema nervioso (para su revisión, véase Millan, M. J., The induction of pain: an integrative review. Prog Neurobiol

57: 1-164 (1999». Los estímulos nocivos tales como el calor y el tacto hacen que receptores sensitivos especializados en la piel envíen señales al sistema nervioso central ("SNC") . Este proceso se denomina nocicepción, y las neuronas sensitivas periféricas que lo median son nociceptores. Dependiendo de la intensidad de la señal procedente del/de los nociceptor (es) y la abstracción y elaboración de esa señal por el SNC, una persona puede experimentar o no un estímulo nocivo como doloroso. Cuando la percepción por uno mismo de dolor está calibrada apropiadamente con respecto a la intensidad del estímulo, el dolor sirve para su función protectora pretendida. Sin embargo, determinados tipos de daño tisular provocan un fenómeno, conocido como hiperalgesia o pronocicepción, en el que estímulos relativamente inocuos se perciben como intensamente dolorosos debido a que se han disminuido los umbrales de dolor de la persona. Tanto la inflamación como el daño a los nervios pueden inducir hiperalgesia. Por tanto, las personas aquejadas de estados inflamatorios, tales como quemadura solar, osteoartritis, colitis, carditis, dermatitis, miositis, neuritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades vasculares del colágeno (que incluyen artritis reumatoide y lupus) , y similares, experimentan a menudo sensaciones potenciadas de dolor. De manera similar, traumatismo, cirugía, amputación, absceso, causalgia, enfermedades vasculares del colágeno, enfermedades desmielinizantes, neuralgia del trigémino, cáncer, alcoholismo crónico, accidente cerebrovascular, síndrome de dolor talámico, diabetes, infecciones por herpes, síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA") , toxinas y quimioterapia provocan lesiones en los nervios que dan como resultado un dolor excesivo.

A medida que lleguen a entenderse mejor los mecanismos mediante los cuales los nociceptores transducen las señales externas en condiciones normales e hiperalgésicas, pueden seleccionarse como diana los procesos implicados en la hiperalgesia para inhibir la disminución del umbral de dolor y reducir de ese modo la cantidad de dolor experimentado.

La bradicinina (8K) y el péptido relacionado, calidina (Lys-8K) (véase la tabla 3) median las acciones fisiológicas de las cininas sobre los sistemas cardiovascular y renal. Sin embargo, los péptidos activos, 8K y calidina, se degradan rápidamente por peptidasas en el plasma y otros líquidos biológicos y por las liberadas a partir de una variedad de células, de modo que se notifica que la semivida de 8K en plasma es de aproximadamente 17 segundos (1) . 8K Y calidina se metabolizan rápidamente en el organismo por la carboxipeptidasa N, que elimina el residuo de arginina carboxiterminal para generar des-Arg-8K o des-Arg-calidina. La des-Arg-calidina se encuentra entre las cininas predominantes en el hombre y median las acciones fisiopatológicas de las cininas en el hombre. Además de ser un péptido proinflamatorio muy potente, se sabe que des-Arg-8K o des-Arg-calidina inducen vasodilatación, permeabilidad vascular y broncoconstricción (para su revisión, véase Regoli y 8arabe, Pharmacology of 8radykinin and Related Kinins, Pharmacological Reviews, 32 (1) : 1-46 (1980». Además, des-Arg-8K y des-Arg-calidina parecen ser mediadores particularmente importantes de la inflamación y el dolor inflamatorio así como que participan en el mantenimiento de los mismos. Existe también un conjunto considerable de pruebas que implican la sobreproducción de des-Arg-calidina en estados en los que el dolor es una característica prominente tal como choque séptico, artritis, angina y migraña.

Los receptores de membrana que median las acciones pleiotrópicas de las cininas son de dos clases distintas, designadas como 81 y 82. Ambas clases de receptores se han clonado y secuenciado a partir de una variedad de especies, incluyendo el hombre (Menke, et al, Expression cloning of a human b1 bradykinin receptor. J. 8iol. Chem.

269: 21583-21586 (1994) ; Hess et al, Cloning and pharmacological characterization of a human bradykinin (8K-2) receptor. 8iochem. 8iophys. Res. Commun. 184, 260-268 (1992». Son receptores acoplados a proteínas G típicos que tienen siete supuestas regiones que abarcan la membrana. En diversos tejidos, los receptores de 8K se acoplan a cada segundo mensajero conocido. Los receptores 82, que tienen una mayor afinidad por 8K, parecen ser la forma más prevalente de receptor de bradicinina. Esencialmente todas las respuestas fisiológicas normales y muchas respuestas fisiopatológicas a bradicinina están mediadas por los receptores B2.

Los receptores B1, por otro lado, tienen una mayor afinidad por des-Arg-BK (véase la tabla 3) en comparación con BK, mientras que des-Arg-BK es inactiva en los receptores B2. Además, los receptores B1 no se expresan normalmente en la mayor parte de tejidos. Su expresión se induce tras lesión o daño tisular así como en determinadas clases de inflamación crónica o agresión sistémica (Marceau, F., et al., Kinin B1 receptors: a review. Immunpharmacology, 30: 1-26 (1995) ) . Además, las respuestas mediadas por los receptores B1 están reguladas por incremento desde un nivel nulo tras la administración de lipopolisacárido (LPS) bacteriano o citocinas inflamatorias en conejos, ratas y cerdos (Marceau et al., (1998) ) .

Las propiedades de inducción de dolor de las cininas unidas a la expresión inducible de los receptores B1 hacen que el receptor B1 sea una diana interesante en el desarrollo de agentes antiinflamatorios, antinociceptivos, antihiperalgésicos y analgésicos que pueden dirigirse específicamente a tejidos lesionados con acciones mínimas en tejidos normales. Aunque se ha identificado una variedad de antagonistas peptídicos que seleccionan como diana el receptor B1, su desarrollo como analgésicos terapéuticos se ha visto obstaculizado por semividas escasamente eficaces que resultan de la degradación muy rápida por peptidasas del tejido y el suero y un aclaramiento renal eficaz. Más recientemente, análogos peptídicos que tienen sustituyentes de aminoácidos no naturales han mostrado que son resistentes a peptidasas en ensayos de estabilidad in vitro (para su revisión, véase Regoli et al, Bradykinin receptors and their antagonists. European Journal of Pharmacology, 348: 1-10 (1998) ; Stewart, J. M., et al, Bradykinin antagonists: present progress and future prospects. Immunopharmacology, 43: 155-161 (1999) ; Y Stewart, J. M., et al., Metabolism-Resistant Bradykinin Antagonists: Development and Applications. Biol. Chem., 382: 37-41 (2001) ) .

La conjugación covalente de proternas con poli (etilenglicol) (PEG) se ha reconocido ampliamente como un enfoque para ampliar significativamente las semividas circulantes in vivo de proteínas terapéuticas. La pegilación logra este efecto predominantemente mendiante el retardo del aclaramiento renal, puesto que el resto de PEG añade un radio hidrodinámico considerable a la proteína (Zalipsky, S., et al., Use of functionalized poly (ethylene glicol) s for modification of polipepetides., en Poly (ethylene glycol) chemistr y : Biotechnical and... [Seguir leyendo]

1. Una composición de materia de fórmula:

f.·[ (Xl) _ (yl) n], o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, en la que:

Xl e yl son independientemente en cada caso péptidos de fórmula _Ll_p1 y _L2P2, respectivamente;

F es un vehículo unido covalentemente a Xl o yl;

L" Y L2 independientemente en cada caso están ausentes o son ligadores que tienen desde O hasta 9 rEisiduos de aminoácido;

n es de Oa 3; y

p1 Y p2 son independientemente en cada caso antagonistas peptídicos del receptor de bradicinina 81 que til3nen la secuencia DOrn Lys Arg Pro Hyp Gly Cpg Ser Dtic Cpg, en el que el vehículo se selecciona de pIJlimetiletilen-glicol, polihidroxipropilenglicol, polipropilenglicoles y óxidos, polimetilpropilenglicol, poli (óxido da hidroxipropileno) , polipropilenglicoles de cadena lineal y de cadena ramificada y derivados de los rnismos, polietilenglicol y polipropilenglicol y los monometil éteres, monocetil éteres, mono-n-butil éteres, rnono-t-butil éteres y monooleil éteres de los mismos, ésteres de polialquilenglicoles con ácidos carboxílicos y productos de condensación por deshidratación de los polialquilenglicoles con aminas y otros poli (óxidos de alquileno) y glicoles y derivados de los mismos, poli (vinilpirrolidona) , poli (alcohol vinílico) , poli (acetato de vinilo) , el copolímero poli (acetato de vinilo-co-alcohol vinílico) , poliviniloxazolidona, polivinilmetiloxazolidona y poli (vinil metil éter) , poli (ácidos acrílicos) , poli (ácidos metacrflicos) , poli (metacrilatos de hidroxietilo) , poli (acrilamida) y poli (metacrilamida) y otras amidas de los mismos, poli (N, N-dimetilacrilamida) , poli (Nis;opropilacrilamida) , poli (N-acetamidoacrilamida) y poli (N-acetamidometacrilamida) y otros derivados Nsustituidos de las amidas.

2. Lna composición de materia de fórmula:

F'-Rz, o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, en la que:

F' es un vehículo multivalente, que es un PEG multivalente;

Fl es independientemente en cada caso _ (Xl) _ (yl) n en la que R se une covalentemente a F;

) (1 e yl son independientemente en cada caso péptidos de fórmula _Ll_p1 y _L2_p2, respectivamente;

L1 Y L2 independientemente en cada caso están ausentes o son ligadores que tienen desde O hasta 9 n3siduos de aminoácido;

n es de Oa 3;

2: es de 2 a 8; y

pl Y p2 son independientemente en cada caso antagonistas peptídicos del receptor de bradicinina 81 que tienen la secuencia DOrn Lys Arg Pro Hyp Gly Cpg Ser Dtic Cpg.

3. La composición de materia de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que n es O.

4. L.a composición de materia de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que dicho L 1 es un ligador ele peptidilo que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEO ID NO: 61 a SEO ID NO: 66, inclusive.

5. Uso de la composición de materia según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o mejorar una enfermedad o un estado asociado con o mediado por la élctividad de 81.

6. El uso según la reivindicación 5, en el que la enfermedad o el estado se selecciona del grupo que consiste Ein inflamación, dolor inflamatorio, dolor agudo, dolor dental, dolor de espalda, dolor de la parte inferior de la Eispalda, dolor debido a traumatismo, dolor quirúrgico, trastornos inflamatorios del intestino, asma y rinitis alérgica.

7. Una composición farmacéutica que comprende una composición de materia según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, y al menos un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición de materia de fórmula:

F_