COMPUESTOS BIARILICOS COMO INHIBIDORES DE SERINA PROTEASA.

Compuesto representado mediante la estructura **(Ver fórmula)** en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por -OBn,

-OH, -OSO2CF3, **(Ver fórmula)** y -OCH3; y R'' se selecciona de entre el grupo constituido por -CHO, -CO2H, y -CO2MEM; y sus sales farmacéuticamente aceptables; en el que MEM designa un grupo metoxietoximetilo

Compuestos biarílicos como inhibidores de serina proteasa.

Campo técnico

La presente invención se refiere a la identificación, mediante síntesis y ensayo, de compuestos hasta ahora no dados a conocer que, en composiciones farmacéuticas apropiadas, ejercen un efecto terapéutico a través de la inhibición reversible de serina proteasas.

Antecedentes de la invención

Las serina proteasas forman el grupo más grande y más ampliamente estudiado de enzimas proteolíticas. Sus papeles críticos en procesos fisiológicos se extienden sobre áreas diversas tales como la coagulación de la sangre, la fibrinolisis, la activación del complemento, la reproducción, la digestión, y la liberación de péptidos fisiológicamente activos. Muchos de estos procesos vitales comienzan con la ruptura de un único enlace peptídico o unos pocos enlaces peptídicos en proteínas o péptidos precursores. En la coagulación de la sangre, la fibrinolisis y la activación del complemento están implicadas reacciones proteolíticas limitadas secuenciales o cascadas. Asimismo, las señales biológicas para empezar estas cascadas se pueden controlar y amplificar. De forma similar, la proteolisis controlada puede apagar o inactivar proteínas o péptidos a través de rupturas de enlaces individuales.

Aunque las serina proteasas son fisiológicamente vitales, también pueden ser peligrosas. Su acción proteolítica, si está descontrolada, puede destruir células y tejidos mediante degradación de proteínas. Como una protección natural en el plasma normal, el 10% de la materia proteínica está compuesto de inhibidores de proteasas. Los principales inhibidores plasmáticos naturales son específicos para serina proteasas. Enfermedades (dándose entre paréntesis la proteasa asociada) tales como enfisema pulmonar (catepsina G), el síndrome disneico del adulto (quimasas), y la pancreatitis (tripsina, quimiotripsina, y otras) se caracterizan por serina proteasas descontroladas. Otras proteasas parece que están implicadas en la invasión tumoral (plasmina, activador del plasminógeno), la transformación vírica, y la inflamación (calicreína). De este modo, el diseño y síntesis de inhibidores específicos para esta clase de proteinasas podría ofrecer importantes beneficios terapéuticos.

La formación del trombo, esto es, la coagulación de la sangre, normalmente se inicia por una lesión en el tejido; su fin normal es ralentizar o evitar la pérdida de sangre y facilitar la curación de heridas. Sin embargo, hay otras afecciones, no relacionadas directamente con la lesión tisular, que pueden promover el proceso de coagulación y conducir en su lugar a consecuencias perjudiciales; los ejemplos de tales afecciones son aterosclerosis e inflamación.

Las rutas complejas de la coagulación de la sangre implican una serie de reacciones enzimáticas en las que los factores de coagulación plasmáticos, de hecho precursores enzimáticos o cimógenos, son activados secuencialmente mediante proteolisis limitada. La coagulación de la sangre, o la cascada de la coagulación, se interpreta mecanísticamente como dos rutas, la extrínseca y la intrínseca (Fig. 1). Cada ruta transcurre a través de una secuencia de los factores designados con números romanos hasta que convergen en la activación del factor X tras la fusión de las rutas. La generación de trombina transcurre por etapas a través de una ruta común. La trombina actúa entonces sobre la proteína plasmática en disolución, el fibrinógeno, para convertirla en coágulos de fibrina insolubles estables, completando así la cascada de la coagulación.

La ruta extrínseca es vital para la fase de iniciación de la coagulación de la sangre, mientras que la ruta intrínseca proporciona factores necesarios en el mantenimiento y crecimiento de fibrina. La iniciación de la cascada de la coagulación implica la liberación del factor tisular (TF) desde células endoteliales de los vasos lesionados y desde el subendotelio. El TF actúa entonces sobre el factor VII para formar el complejo TF/FVIIa (en el que VIIa designa el factor activado en vez de la forma cimógena). Este complejo inicia la coagulación activando los factores IX y X. El factor Xa resultante forma un complejo de protrombinasa, que activa la protrombina para producir la trombina que convierte el fibrinógeno a fibrina insoluble. En contraste, el sistema intrínseco es activado in vivo cuando ciertas proteínas de la coagulación entran en contacto con tejido conjuntivo subendotelial. En la secuencia que sigue, se activan los factores de contacto XII y XI. El factor XIa resultante activa el factor IX; después, el factor IXa activa el factor X, cruzándose de ese modo con la ruta extrínseca.

Con el tiempo, el complejo TF/FVIIIa (de la ruta extrínseca) pierde actividad debido a la acción del inhibidor de la ruta del factor tisular (TFPI), una proteína inhibidora de proteasa de tipo Kunitz que, cuando se compleja con el factor Xa, puede inhibir la actividad proteolítica de TF/FVIIa. Si se inhibe el sistema extrínseco, se produce factor Xa adicional a través de la acción mediada por trombina en la ruta intrínseca. Por lo tanto, la trombina ejerce un papel catalítico dual en (a) la conversión de fibrinógeno en fibrina, y (b) mediando su propia producción. El aspecto autocatalítico de la producción de trombina produce una protección importante frente a la pérdida excesiva de sangre, y, suponiendo la presencia de un hbox{nivel umbral de protrombinasa, asegura que el proceso de coagulación de la sangre llegará a término.

Aunque la capacidad para formar coágulos de sangre es vital para la supervivencia, hay enfermedades en los que la formación de coágulos sanguíneos dentro del sistema circulatorio puede provocar la muerte. Cuando los pacientes sufren tales enfermedades, no es deseable inhibir completamente el sistema de coagulación debido a que se produciría una hemorragia potencialmente mortal. De este modo, es muy deseable desarrollar agentes que inhiban la coagulación por inhibición del factor VIIa sin inhibir directamente la trombina.

Kohrt J.T. et al, Tetrahedron Letters, vol. 41, nº 32, 5 de agosto de 2000, páginas 6041-6044, da a conocer un inhibidor del factor VIIa de pequeña molécula, y una síntesis del mismo. La molécula comprende un resto naftilfenílico, y la síntesis se basa en la reacción de acoplamiento de Stille catalizada por paladio.

Es bien conocida la necesidad de la prevención de coágulos de sangre intravasculares o del tratamiento anticoagulante en muchas situaciones clínicas. A menudo, los fármacos en uso actualmente no son satisfactorios. Un porcentaje elevado de pacientes que sufren lesiones internas o que se someten a ciertos procedimientos quirúrgicos desarrollan coágulos sanguíneos intravasculares que, si no se comprueban, provocan la muerte. Por ejemplo, en la cirugía de sustitución total de cadera se da a conocer que el 50% de los pacientes desarrollan trombosis de venas profundas (DVT). Las terapias actualmente admitidas implican la administración de heparina en diversas formas, pero los resultados no son totalmente satisfactorios; 10-20% de pacientes sufren DVT, y 5-10% tienen complicaciones hemorrágicas. Junto con estas líneas, véase la Publicación Internacional nº WO 00/15658.

Otros ejemplos de situaciones clínicas para las cuales unos anticoagulantes mejores serían de gran valor son aquellos cuando los pacientes se someten a angioplastia coronaria transluminal y tratamiento para infarto de miocardio o angina in crescendo. La terapia actual para estas afecciones es la administración de heparina y aspirina, pero este tratamiento está asociado con una tasa de cierre abrupto de vasos de 6-8% en las 24 horas del procedimiento. En aproximadamente el 7% de los casos, tras el uso de heparina, se requiere una terapia de transfusión debido a complicaciones hemorrágicas. También son importantes los casos de cierres retrasados de vasos, pero la administración de heparina tras la terminación del procedimiento proporciona poco efecto beneficioso y puede ser perjudicial.

La heparina y ciertos derivados de la misma son los agentes anticoagulantes usados más habitualmente. Estas sustancias ejercen sus efectos principalmente a través de la inactivación de trombina, que es inactivada 100 veces más rápidamente que el factor Xa. Otros dos anticoagulantes específicos para la trombina, hirudina e hirulog, están en ensayos clínicos (a fecha de septiembre de 1999). Sin embargo, existen complicaciones hemorrágicas asociadas con estos agentes.

En estudios preclínicos en babuinos y perros, la...

1. Compuesto representado mediante la estructura

en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por

-OBn, -OH, -OSO₂CF₃,

y

-OCH₃;

y R' se selecciona de entre el grupo constituido por -CHO, -CO₂H, y -CO₂MEM; y sus sales farmacéuticamente aceptables;

en el que MEM designa un grupo metoxietoximetilo.

2. Compuesto representado mediante la estructura

en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por

-OBn, -OH, -OSO₂CF₃,

y R' se selecciona de entre el grupo constituido por -CHO, -CO₂H, y -CO₂MEM; y sus sales farmacéuticamente aceptables;

en el que MEM designa un grupo metoxietoximetilo.

3. Compuesto representado mediante la estructura

en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Compuesto representado mediante la estructura

en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por

y

y R' se selecciona de entre el grupo constituido por

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Compuesto representado mediante la estructura

en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por

-OBn, -OCH₃, y

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. Compuesto representado mediante la estructura

en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por

-OSO₂CF₃,

y R' es -H o

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. Compuesto representado mediante la estructura

en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por

-OBn, -OH, -OSO₂CF₃,

-CH=CH₂, y -H;

       R' se selecciona de entre el grupo constituido por -CHO, -CO₂H, y -CO₂MEM;

       y R'' se selecciona de entre el grupo constituido por

-CO₂MEM,

y CO₂H;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Compuesto representado mediante la estructura

en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por

-OBn, -OH, -OSO₂CF₃,

-CH=CH₂;

R' es -H o -Boc; y R'' es -CO₂MEM o -CO₂H; y sus sales farmacéuticamente aceptables; en el que MEM designa un grupo metoxietoximetilo.

9. Compuesto representado mediante la estructura

en la que R es -CH₃, y R' se selecciona de entre el grupo constituido por

o

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. Compuesto representado mediante la estructura

en la que R es

y R' se selecciona de entre el grupo constituido por

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. Compuesto según la reivindicación 1, representado mediante la estructura

en la que R es

y -CH=CH₂, y R' se selecciona de entre el grupo constituido por

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. Compuesto representado mediante la estructura

en la que R es -CH₃, y R' se selecciona de entre el grupo constituido por

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

13. Compuesto representado mediante la estructura

en la que al menos un R se selecciona de entre el grupo constituido por

-OCH₃, -OH, -OSO₂CF₃, -CH=CH₂, -OCH₂CO₂C₂H₅,

-OCH₂CONH₂,

-OBn, -OH, -OSO₂CF₃

-OCH₃, -OBn, -H, -OBn, y -CH=CH₂;

R' se selecciona de entre el grupo constituido por

-CHO, -CO₂H, -CO₂MEM,

y

y R'' se selecciona de entre el grupo constituido por -H, -CH₃ y -Bn; y sus sales farmacéuticamente aceptables;

en el que MEM designa un grupo metoxietoximetilo.

14. Compuesto representado mediante la estructura

en la que al menos un R se selecciona de entre el grupo constituido por -CH=CH₂, -OSO₂CF₃, -OCH₂CO₂C₂H₅, -OCH₂CONH₂,

-O-CH₂-CH₂-OAc, -OH,

-OCH₂CO₂H, -O-CH₂-CH₂-OH, -CH(OH)CH₂OH, -CH₂OH, -CO₂H,

-OBn, -OH, -OCH₃, -OBn, -OH, -OC₂H₅,

-OBn, -OCH₃, y -CH(OH)CH₃; y R' se selecciona de entre el grupo constituido por -CH₃, -CH₂C₆H₅, -Bn, -H; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

15. Compuesto representado mediante la estructura

en la que al menos un R se selecciona de entre el grupo constituido por -CH=CH₂, -CH(OH)CH₂OH, -CH=O, -CH₂OH, -CO₂H, -OCH₃, -CH=CH₂; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

16. Compuesto representado mediante la estructura

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

17. Compuesto representado mediante la estructura

en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por

-CH₃, -C₂H₅, -CH(CH₃)₂,

       R' se selecciona de entre el grupo constituido por -OBn, -OH, -OSO₂CF₃, y -CH=CH₂;

       R''•se selecciona de entre el grupo constituido por -CO₂H, -CO₂MEM, o -CHO;

       y R''' se selecciona de entre el grupo constituido por

y sus sales farmacéuticamente aceptables; en el que MEM designa un grupo metoxietoximetilo.

18. Compuesto representado mediante la estructura

en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por

-CH₃, -C₂H₅, -CH(CH₃)₂,

y -H;

       R' es -H o alquilo; y R'' se selecciona de entre el grupo constituido por

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

19. Compuesto según la reivindicación 18, en el que dicho alquilo es -CH₃.

20. Compuesto representado mediante la estructura

en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por

y

R' es -H, -CH=CH₂; y R'' es -H o alquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

21. Compuesto según la reivindicación 20, en el que dicho alquilo es -CH₃.

22. Compuesto representado mediante la estructura

en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por

-CH=CH₂, y -H; R' es -H o alquilo; y R'' se selecciona de entre el grupo constituido por

y

y sus sales farmacéuticamente aceptables;

23. Compuesto según la reivindicación 22, en el que dicho alquilo es -CH₃.

24. Compuesto representado mediante la estructura

en la que N está situado en la posición 3 ó 4 en el anillo fenílico; R se selecciona de entre el grupo constituido por -CHO, -CO₂H, y

y R' es -H o alquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

25. Compuesto según la reivindicación 24, en el que dicho alquilo es -CH₃.

26. Compuesto representado mediante la estructura

en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por

-CH₃, -C₂H₅, -CH₂C₆H₅, -C(CH₃)₃, -CH₂-CCl₃

y R' es -H o alquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

27. Compuesto según la reivindicación 26, en el que alquilo es CH₃.

28. Compuesto representado mediante la estructura

en la que al menos un R se selecciona de entre el grupo constituido por -CH=CH₂, -OCH₃, -OBn, -OH, y -H; R' es

R'' se selecciona de entre el grupo constituido por

y R''' es -H; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

29. Compuesto representado mediante la estructura

en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por -CHO, -CO₂H, -CO₂MEM,

       R' se selecciona de entre el grupo constituido por -OBn, -OH, -OSO₂CF₃, y -CH=CH₂;

       y R'' es -H o alquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

30. Compuesto según la reivindicación 29, en el que dicho alquilo es -CH₃.

31. Compuesto representado mediante la estructura

en la que R es -H o -CO₂H;

R' se selecciona de entre el grupo constituido por -CHO, -CO₂H, y

y R'' es -H o alquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

32. Compuesto según la reivindicación 31, en el que dicho alquilo es -CH₃.

33. Compuesto representado mediante la estructura

en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por -CH(OH)-CH₂OH, -CHO, y -CH(OH)-CH=CH₂;

R' es -Boc o -H; y R'' es -H o alquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

34. Compuesto según la reivindicación 33, en el que dicho alquilo es -CH₃.

35. Compuesto representado mediante la estructura

en la que R es alquilo, y R' se selecciona de entre el grupo constituido por

y sus sales farmacéuticamente aceptables.