Amidas sustituidas con heteroarilo que comprenden un grupo ligante saturado y su uso como productos farmacéuticos.

Un compuesto de fórmula I, **Fórmula**

en la que

A se elige entre -CH2-CH2-CH2- y -Y-CH2-CH2- donde todos los grupos 5 CH2 pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes R4 iguales o diferentes,

y donde Y se elige entre O, S y NR11 e Y se une al grupo Het;

Het es un grupo piridindiilo o tiazoldiilo pudiendo estar todos sustituidos con uno o más sustituyentes R5 iguales o diferentes;

X es un enlace directo;

R1 y R2, junto con el grupo N-CO que los tiene, forman un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno que forma parte del grupo N-CO, puede contener uno o dos miembros hetero adicionales en el anillo elegidos entre N, NR12, O, S, SO y SO2 que pueden ser iguales o diferentes, con la condición de que dos miembros del anillo de las series O, S, SO y SO2 no pueden estar presentes en posiciones adyacentes del anillo, donde el anillo formado por R1 y R2 y el grupo N-CO que los tiene puede estar sustituido con uno o más sustituyentes R8 iguales o diferentes;

R3 se elige entre fenilo, naftalenilo y heteroarilo pudiendo estar todos sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4)-alquilo (C1-C2)-, OH, alquiloxi (C1-C4) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquilendioxi (C1-C2) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquilmercapto (C1-C4), NH2, alquilamino (C1-C4), di(alquil (C1-C4))amino, (alquil (C1-C4))- CONH-, di(alquil (C1-C4))aminocarbonilo-, (alquil (C1-C4))aminocarbonilo-, (alquiloxi (C1-C4))carbonilo-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- y alquil (C1-C4)-SO2-;

R4 se elige entre alquilo (C1-C4) y flúor;

R5 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4)-alquilo (C1-C2)-, OH, alquiloxi (C1-C4) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquilmercapto (C1-C4), NH2, alquilamino (C1-C4), di(alquil (C1-C4))amino, (alquil (C1-C4))-CONH-, di(alquil (C1-C4))aminocarbonilo-, (alquil (C1-C4))aminocarbonilo-, (alquiloxi (C1-C4))carbonilo- , COOH, CONH2, CF3 y alquil (C1-C4)-SO2-;

R8 se selecciona entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C7)-CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, alquiloxi (C1-C4)-alquilo (C1-C2), OH, oxo, alquiloxi (C1-C4) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquilendioxi (C1-C2) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquilmercapto (C1-C4), NH2, alquilamino (C1-C4), di(alquil (C1-C4))amino, (alquil (C1-C4))-CONH-, di(alquil (C1-C4))aminocarbonilo, (alquil (C1-C4))aminocarbonilo, (alquiloxi (C1-C4))carbonilo, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- y alquil (C1-C4)-SO2-, en los que todos los grupos fenilo y los grupos heteroarilo pueden, independientemente unos de otros, estar sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo (C1-C4), CF3 y alquiloxi (C1-C4);

R11 se elige entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) y (alquil (C1-C4))-CO-;

R12 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C7)-CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, (alquil (C1-C4))-CO-, cicloalquil (C3-C7)-CnH2n-CO-, fenil-CnH2n-CO-, heteroaril-CnH2n-CO-, (alquil (C1-C4))-O-CO- y fenil- CnH2n-O-CO-, en los que todos los grupos fenilo y los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo (C1-C4), CF3 y alquiloxi (C1-C4); R13 se elige entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) y fenil-CnH2n-, donde el grupo fenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), CF3 y alquiloxi (C1-C4), donde todos los grupos R13 son independientes entre sí y pueden ser iguales o diferentes;

heteroarilo es un grupo aromático, monocíclico, de 5 miembros o de 6 miembros que contiene uno, dos o tres miembros hetero en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, NR13, O y S;

n es 0, 1 ó 2, donde todos los números n son independientes entre sí y pueden ser iguales o diferentes; en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una de sus sales fisiológicamente aceptable;

con la condición de que el grupo -N(R2)-CO-R1 no puede ser un grupo 2-oxopirrolidin-1-ilo sin sustituir o un grupo 2-oxoimidazolin-1-ilo sin sustituir si simultáneamente el grupo R3-X-Het- es un grupo de fórmula donde el enlace mediante el cual el grupo se conecta al grupo A se representa por la línea que parte de la posición 2 del anillo piridina, y en la que R90 se elige entre imidazol-1-ilo, isoxazol-5-ilo, isotiazol-5 5-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, pirazin-2-ilo y pirazol-3-ilo pudiendo estar todos sustituidos con alquilo (C1-C4), y que pueden estar sustituidos en el anillo piridina con hasta cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4) y halógeno; y con la condición de que el grupo -N(R2)-CO-R1 no puede ser un grupo 1,3-dioxoisoindol-2-ilo de fórmula donde el enlace mediante el cual el grupo se conecta al grupo A se representa por la línea que parte del átomo de nitrógeno.

Amidas sustituidas con heteroarilo que comprenden un grupo ligante saturado y su uso como productos farmacéuticos La presente invención se refiere a N-alquilamidas de la fórmula I,

en la que A, Het, X, R1, R2 y R3 tienen los significados indicados a continuación, que modulan la transcripción de la óxido nítrico (NO) sintasa endotelial y que son compuestos farmacológicamente activos valiosos. Específicamente, los compuestos de la fórmula I regulan positivamente la expresión de la enzima NO sintasa endotelial y pueden aplicarse en situaciones en las que se desea una mayor expresión de dicha enzima o un mayor nivel de NO o la normalización de un bajo nivel de NO. La invención también se refiere a procesos para la preparación de compuestos de la fórmula I, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y al uso de compuestos de la fórmula I para la fabricación de un medicamento para la estimulación de la expresión de la NO sintasa endotelial o para el tratamiento de diversas enfermedades incluyendo trastornos cardiovasculares tales como aterosclerosis, trombosis, enfermedad de las arterias coronarias, hipertensión e insuficiencia cardiaca, por ejemplo.

La NO sintasa endotelial (eNOS, NOS-III) pertenece a un grupo de tres isoenzimas que producen óxido nítrico (monóxido de nitrógeno, NO) por oxidación de arginina. El NO liberado por el endotelio tiene gran importancia en varios mecanismos cardiovasculares clave. Tiene un efecto vasodilatador e inhibe la agregación de las plaquetas, la adhesión de leucocitos al endotelio y la proliferación de células del músculo liso de la íntima.

La NO sintasa endotelial está sujeta a una regulación fisiológica y patofisiológica tanto a nivel de la transcripción como después de la transcripción. La enzima ya presente en el endotelio puede experimentar una activación dependiente de calcio e independiente de calcio a través de la fosforilación de aminoácidos específicos, pero también por interacciones directas con proteínas específicas. Son estimuladores de esta liberación de NO, normalmente transitoria, arginina extracelular, 17º-estrógenos y los estímulos mecánicos ejercidos sobre la superficie luminal del endotelio por el flujo sanguíneo (tensión de fricción) . Esto último conduce además a la regulación de la eNOS a nivel de la transcripción. De esta manera, por ejemplo, Sessa et al. (Circ. Research 74 (1994) 349) pudieron conseguir un notable aumento de eNOS por medio de entrenamiento con ejercicio y el aumento en la tensión de fricción asociada con dicho ejercicio.

No se ha demostrado de forma inequívoca si la regulación a nivel post-transcripcional es pertinente in vivo. De esta manera, por ejemplo, la administración de una dosis elevada de arginina va seguida únicamente de una mejoría transitoria en la vasorrelajación dependiente del endotelio en pacientes con cardiopatía coronaria.

Por otra parte, la importancia de la regulación positiva de la proteína eNOS está aceptada científicamente. Por lo tanto, hay hallazgos que muestran que las propiedades protectoras del inhibidor de HMG-CoA reductasa, simvastatina, se pueden atribuir, además de a la reducción de lípidos, también en parte a un incremento en la expresión de eNOS in vivo (Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 8880) . Además, se sabe que mutaciones puntuales individuales en la región flanqueante 5' del gen eNOS ("promotor de eNOS") , y la reducción en la velocidad de transcripción del gen de la eNOS asociado con estas mutaciones, en la población japonesa están asociadas con un aumento en el riesgo de espasmos coronarios (Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864) .

Por lo tanto, actualmente se supone que los mecanismos transcripcional y post-transcripcional de la regulación de eNOS están muy alterados en un gran número de trastornos, especialmente en trastornos cardiovasculares. Incluso 40 en las primeras fases de una amplia diversidad de trastornos cardiovasculares es posible una disfunción de este tipo en el endotelio que reviste los vasos sanguíneos, que conduce a una deficiencia en NO bioactivo, que se manifiesta según avanza el trastorno en forma de cambios patofisiológicos y morfológicos medibles. De esta manera, las etapas críticas de las primeras fases de una aterogénesis se aceleran por una reducción en la liberación de NO endotelial, tal como, por ejemplo, la oxidación de lipoproteínas de baja densidad, el reclutamiento y depósito de 45 monocitos en la íntima de vasos y la proliferación de células de la íntima. Una consecuencia de la aterogénesis es la formación de placas en el interior de los vasos sanguíneos, que a su vez puede ocasionar, por medio de una disminución en el esfuerzo de cizallamiento, una mayor reducción en la liberación de NO endotelial y un mayor deterioro en la patología. Como el NO endotelial también es un vasodilatador, una reducción del mismo a menudo también produce hipertensión que, como factor de riesgo independiente, puede provocar una lesión adicional de 50 órganos.

Por consiguiente, el objetivo de una estrategia terapéutica para el tratamiento de estos trastornos debe ser interrumpir esta cadena de acontecimientos aumentando la expresión de NO endotelial. De hecho, los experimentos de transferencia génica que conducen in vitro a una sobreexpresión de la NO sintasa en vasos dañados previamente pueden contrarrestar los procesos descritos y, de esta manera, demuestran que esta estrategia es correcta (Varenne et al., Hum. Gene Ther., 11 (2000) , 1329) .

En la bibliografía se describen algunos compuestos de bajo peso molecular que, en cultivos celulares, pueden producir un efecto directo sobre la transcripción y expresión de eNOS. En el caso de las estatinas, como ya se ha 5 mencionado, ha sido posible demostrar tal aumento en la eNOS in vivo como efecto secundario. Sin embargo, en vista del intervalo conocido de efectos secundarios de esta clase de sustancias, no está claro en qué medida se puede hacer uso de este efecto en una dosis no problemática desde el punto de vista toxicológico. Liao et al. reivindican en los documentos WO 99/47153 y WO 00/03746 el uso de inhibidores de rhoGTPasa y agentes que influyen en la organización del citoesqueleto de actina para aumentar la eNOS en células endoteliales y para la 10 terapia de diversos trastornos tales como, por ejemplo, apoplejías o hipertensión pulmonar, sin embargo, sin indicar una forma específica para conseguir esto. En los documentos WO 02/064146, WO 02/064545, WO 02/064546, WO 02/064565, WO 2004/014369, WO 2004/014372 y WO 2004/014842 se han descrito ciertos derivados de amida que regulan positivamente la expresión de la NO sintasa endotelial, en particular N-cicloalquil amidas en las que el anillo cicloalquilo está condensado con un anillo de benceno o un anillo heteroaromático. En el documento WO 15 2004/094425 se han descrito ciertos derivados de triaza- y tetraaza-antracenodiona que regulan positivamente la expresión de la NO sintasa endotelial. Sigue existiendo la necesidad de más compuestos que regulen positivamente la expresión de la NO sintetasa endotelial, tengan un perfil de propiedades favorable y sean útiles como agentes farmacéuticos para el tratamiento de diversas enfermedades tales como aterosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias o insuficiencia cardiaca, por ejemplo. Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que los compuestos de la fórmula I son moduladores de la transcripción de NO sintasa endotelial y, en particular, estimulan o aumentan la expresión de eNOS, y son útiles para el tratamiento de diversas enfermedades tales como los trastornos cardiovasculares mencionados.

Ya se han descrito ciertos compuestos incluidos en la fórmula I. En el documento JP 2004-262890 se describen compuestos que inhiben la síntesis del ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (= 20-HETE) a partir del ácido araquidónico 25 y que contienen un anillo de piridina o un anillo de benceno central sustituido. El anillo central lleva un grupo heterocíclico que, en el caso de un anillo de piridina central, está presente en la posición 5, y un grupo adicional de amplia diversidad estructural que, en el caso de un anillo de piridina central, está presente en la posición 2. Dicho grupo adicional, entre otros, puede ser un grupo imidazolin-2-on-1-ilo no sustituido, que se supone que significa un grupo 2-oxoimidazolin-1-ilo, o un grupo 2-oxopirrolidin-1-ilo no sustituido, que están unidos al anillo central por medio de un grupo alquiloxi. En el documento WO 02/070520 se describen algunos derivados de 3, 5-dicianopiridina que son ligandos selectivos del receptor de adenosina y llevan un grupo fenilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I, en la que A se elige entre -CH2-CH2-CH2- y -Y-CH2-CH2- donde todos los grupos CH2 pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes R4 iguales o diferentes, y donde Y se elige entre O, S y NR11 e Y se une al grupo Het;

Het es un grupo piridindiilo o tiazoldiilo pudiendo estar todos sustituidos con uno o más sustituyentes R5 iguales o diferentes;

X es un enlace directo;

R1 y R2, junto con el grupo N-CO que los tiene, forman un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno que forma parte del grupo N-CO, puede contener uno o dos miembros hetero adicionales en el anillo elegidos entre N, NR12, O, S, SO y SO2 que pueden ser iguales o diferentes, con la condición de que dos miembros del anillo de las series O, S, SO y SO2 no pueden estar presentes en posiciones adyacentes del anillo, donde el anillo formado por R1 y R2 y el grupo N-CO que los tiene puede estar sustituido con uno o más sustituyentes R8 iguales o diferentes;

R3 se elige entre fenilo, naftalenilo y heteroarilo pudiendo estar todos sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4) , alquiloxi (C1-C4) -alquilo (C1-C2) -, OH, alquiloxi (C1-C4) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquilendioxi (C1-C2) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquilmercapto (C1-C4) , NH2, alquilamino (C1-C4) , di (alquil (C1-C4) ) amino, (alquil (C1-C4) )

CONH-, di (alquil (C1-C4) ) aminocarbonilo-, (alquil (C1-C4) ) aminocarbonilo-, (alquiloxi (C1-C4) ) carbonilo-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- y alquil (C1-C4) -SO2-;

R4 se elige entre alquilo (C1-C4) y flúor;

R5 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4) , alquiloxi (C1-C4) -alquilo (C1-C2) -, OH, alquiloxi (C1-C4) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquilmercapto (C1-C4) , NH2, alquilamino (C1-C4) , di (alquil (C1-C4) ) amino, (alquil (C1-C4) ) -CONH-, di (alquil (C1-C4) ) aminocarbonilo-, (alquil (C1-C4) ) aminocarbonilo-, (alquiloxi (C1-C4) ) carbonilo, COOH, CONH2, CF3 y alquil (C1-C4) -SO2-;

R8 se selecciona entre halógeno, alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C7) -CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, alquiloxi (C1-C4) -alquilo (C1-C2) , OH, oxo, alquiloxi (C1-C4) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquilendioxi (C1-C2) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquilmercapto (C1-C4) , NH2, alquilamino (C1-C4) , di (alquil (C1-C4) ) amino, (alquil (C1-C4) ) -CONH-, di (alquil (C1-C4) ) aminocarbonilo, (alquil (C1-C4) ) aminocarbonilo, (alquiloxi (C1-C4) ) carbonilo, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- y alquil (C1-C4) -SO2-, en los que todos los grupos fenilo y los grupos heteroarilo pueden, independientemente unos de otros, estar sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo (C1-C4) , CF3 y alquiloxi (C1-C4) ;

R11 se elige entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) y (alquil (C1-C4) ) -CO-;

R12 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C7) -CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, (alquil (C1-C4) ) -CO-, cicloalquil (C3-C7) -CnH2n-CO-, fenil-CnH2n-CO-, heteroaril-CnH2n-CO-, (alquil (C1-C4) ) -O-CO- y fenilCnH2n-O-CO-, en los que todos los grupos fenilo y los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo (C1-C4) , CF3 y alquiloxi (C1-C4) ;

R13 se elige entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) y fenil-CnH2n-, donde el grupo fenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4) , CF3 y alquiloxi (C1-C4) , donde todos los grupos R13 son independientes entre sí y pueden ser iguales o diferentes;

heteroarilo es un grupo aromático, monocíclico, de 5 miembros o de 6 miembros que contiene uno, dos o tres miembros hetero en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, NR13, O y S;

45 n es 0, 1 ó 2, donde todos los números n son independientes entre sí y pueden ser iguales o diferentes;

en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una de sus sales fisiológicamente aceptable; con la condición de que el grupo -N (R2) -CO-R1 no puede ser un grupo 2-oxopirrolidin-1-ilo sin sustituir o un grupo 2-oxoimidazolin-1-ilo sin sustituir si simultáneamente el grupo R3-X-Het- es un grupo de fórmula donde el enlace mediante el cual el grupo se conecta al grupo A se representa por la línea que parte de la posición 2 del anillo piridina, y en la que R90 se elige entre imidazol-1-ilo, isoxazol-5-ilo, isotiazol-5-ilo, 1, 2, 4-triazol-1-ilo, pirazin-2-ilo y pirazol-3-ilo pudiendo estar todos sustituidos con alquilo (C1-C4) , y que pueden estar sustituidos en el anillo piridina con hasta cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo (C1-C4) , alquiloxi (C1-C4) y halógeno;

y con la condición de que el grupo -N (R2) -CO-R1 no puede ser un grupo 1, 3-dioxoisoindol-2-ilo de fórmula

donde el enlace mediante el cual el grupo se conecta al grupo A se representa por la línea que parte del átomo de nitrógeno.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R3 se elige entre fenilo, naftalenilo, piridinilo, pirimidinilo, isoxazolilo y tiofenilo pudiendo estar todos sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes que se eligen entre halógeno, alquilo (C1-C4) , alquiloxi (C1-C4) -alquilo 15 (C1-C2) -, alquiloxi (C1-C4) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquilmercapto (C1-C4) , alquilamino (C1-C4) , di (alquil (C1-C4) ) amino, CONH2, CN, CF3 y alquil (C1-C4) -SO2-;

o su sal fisiológicamente aceptable.

3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde R3 es fenilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes que se eligen entre halógeno, alquilo (C1-C4) , alquiloxi (C1-C4) -alquilo (C1-C2) -, alquiloxi (C1-C4) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquilmercapto (C1-C4) , alquilamino (C1-C4) , di (alquil (C1-C4) ) amino, CONH2, CN, CF3 y alquil (C1-C4) -SO2-;

o su sal fisiológicamente aceptable.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde A se elige entre -CH2-CH2-CH2- y -Y-CH2-CH2- donde Y se elige entre O y NH e Y se une al grupo Het;

Het es un grupo piridindiilo o tiazoldiilo pudiendo estar todos sustituidos con uno o más sustituyentes R5 iguales o diferentes;

X es un enlace directo;

R1 y R2, junto con el grupo N-CO que los tiene, forman un anillo monocíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno que forma parte del grupo N-CO, puede contener un miembro hetero adicional en el anillo elegido entre NR12, O y S, donde el anillo formado por R1 y R2 y el grupo N-CO que los tiene puede estar sustituido con uno o más sustituyentes R8 iguales o diferentes;

R3 es fenilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes que se eligen entre halógeno, alquilo (C1-C4) , alquiloxi (C1-C4) -alquilo (C1-C2) -, alquiloxi (C1-C4) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquilmercapto (C1-C4) , alquilamino (C1-C4) , di (alquil (C1-C4) ) amino, CONH2, CN, CF3 y alquil (C1-C4) -SO2-;

R5 se elige de halógeno, alquilo (C1-C4) , alquiloxi (C1-C4) -alquilo (C1-C2) , OH, alquiloxi (C1-C4) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquil (C1-C4) -mercapto, NH2, alquil (C1-C4) -amino, di (alquil (C1-C4) ) amino, (alquilo (C1-C4) ) -CONH-, CONH2, CF3 y alquil (C1-C4) -SO2-;

R8 se elige entre alquilo (C1-C4) y oxo; R12 se elige entre H y alquilo (C1-C4) -;

o su sal fisiológicamente aceptable.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde A se elige entre -CH2-CH2-CH2- y -Y-CH2-CH2- donde Y se elige entre O y NH e Y se une al grupo Het;

Het es un grupo piridindiilo o tiazoldiilo pudiendo estar todos sustituidos con uno o más sustituyentes R5 iguales o diferentes;

X es un enlace directo;

R1 y R2, junto con el grupo N-CO que los tiene, forman un anillo monocíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno que forma parte del grupo N-CO, puede contener un miembro hetero adicional en el anillo elegido entre NR12, O y S, donde el anillo formado por R1 y R2 y el grupo N-CO que los tiene puede estar sustituido con uno o más sustituyentes R8 iguales o diferentes;

R3 es fenilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes que se eligen entre halógeno, alquilo (C1-C4) , alquiloxi (C1-C4) -alquilo (C1-C2) -, alquiloxi (C1-C4) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquilmercapto (C1-C4) , alquilamino (C1-C4) , di (alquil (C1-C4) ) amino, CONH2, CN, CF3 y alquil (C1-C4) -SO2-;

R5 se elige de halógeno, alquilo (C1-C4) , alquiloxi (C1-C4) -alquilo (C1-C2) , OH, alquiloxi (C1-C4) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquil (C1-C4) -mercapto, NH2, alquil (C1-C4) -amino, di (alquil (C1-C4) ) amino, (alquilo (C1-C4) ) -CONH-, CONH2, CF3 y alquil (C1-C4) -SO2-;

R8 se elige entre alquilo (C1-C4) y oxo;

R12 se elige entre H y alquilo (C1-C4) -;

o su sal fisiológicamente aceptable.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde A se elige entre -CH2-CH2-CH2- y -Y-CH2-CH2- donde Y se elige entre O y NH e Y se une al grupo Het;

Het es un grupo piridindiilo o tiazoldiilo pudiendo estar todos sustituidos con uno o más sustituyentes R5 iguales o diferentes;

X es un enlace directo;

R1 y R2, junto con el grupo N-CO que los tiene, forman un anillo monocíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno que forma parte del grupo N-CO, puede contener un miembro hetero adicional en el anillo elegido entre NR12, O y S, donde el anillo formado por R1 y R2 y el grupo N-CO que los tiene puede estar sustituido con uno o más sustituyentes R8 iguales o diferentes;

R3 es fenilo que está sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes que se eligen entre halógeno, alquilo (C1-C4) , alquiloxi (C1-C4) -alquilo (C1-C2) -, alquiloxi (C1-C4) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquilmercapto (C1-C4) , alquilamino (C1-C4) , di (alquil (C1-C4) ) amino, CONH2, CN, CF3 y alquil (C1-C4) -SO2-;

R5 se elige de halógeno, alquilo (C1-C4) , alquiloxi (C1-C4) -alquilo (C1-C2) , OH, alquiloxi (C1-C4) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquil (C1-C4) -mercapto, NH2, alquil (C1-C4) -amino, di (alquil (C1-C4) ) amino, (alquilo (C1-C4) ) -CONH-, CONH2, CF3 y alquil (C1-C4) -SO2-;

R8 se elige entre alquilo (C1-C4) y oxo;

R12 se elige entre H y alquilo (C1-C4) -;

o su sal fisiológicamente aceptable.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde A se elige entre -CH2-CH2-CH2- y -Y-CH2-CH2- donde Y se elige entre O y NH e Y se une al grupo Het; Het es un grupo piridindiilo o tiazoldiilo pudiendo estar todos sustituidos con uno o más sustituyentes R5 iguales o diferentes; X es un enlace directo;

R1 y R2, junto con el grupo N-CO que los tiene, forman un anillo monocíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno que forma parte del grupo N-CO, puede contener un miembro hetero adicional en el anillo elegido entre NR12, O y S, donde el anillo formado por R1 y R2 y el grupo N-CO que los tiene puede estar sustituido con uno o más sustituyentes R8 iguales o diferentes;

R3 es fenilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes que se eligen entre halógeno, alquilo (C1-C4) , alquiloxi (C1-C4) -alquilo (C1-C2) -, alquiloxi (C1-C4) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquilmercapto (C1-C4) , alquilamino (C1-C4) , di (alquil (C1-C4) ) amino, CONH2, CN, CF3 y alquil (C1-C4) -SO2-;

R5 se elige de halógeno, alquilo (C1-C4) y CF3;

R8 se elige entre alquilo (C1-C4) y oxo;

R12 se elige entre H y alquilo (C1-C4) -;

o su sal fisiológicamente aceptable.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que Het es un grupo piridindiilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes R5 iguales o diferentes ;

o su sal fisiológicamente aceptable.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, elegido de 1- (3- (6- (2-fluorofenil) -piridin-3-il) propil) -1H-piridin-2-ona, 1- (3- (6- (2-fluorofenil) piridin-3-il) propil) piperidin-2-ona, 4- (3- (6-fenilpiridin-3-il) propil) tiomorfolin-3-ona, 1- (3- (6- (2-fluorofenil) piridin-3-il) propil) pirrolidin-2-ona, 1- (3- (6- (2-fluorofenil) piridin-3-il) propil) piperidin-2, 6-diona, 1- (3- (6- (2-fluorofenil) piridin-3-il) propil) azepan-2-ona, 4- (3- (6- (2-clorofenil) piridin-3-il) propil) tiomorfolin-3-ona, 4- (3- (6- (4-fluorofenil) piridin-3-il) propil) tiomorfolin-3-ona, 4- (3- (6- (2-fluorofenil) piridin-3-il) propil) tiomorfolin-3-ona, 1- (3- (6- (2-fluorofenil) piridin-3-il) propil) pirrolidin-2, 5-diona, 3- (3- (6- (2-fluorofenil) piridin-3-il) propil) tiazolidin-2, 4-diona, 1- (3- (6- (4-fluorofenil) piridin-3-il) propil) pirrolidin-2-ona, 1- (3- (6- (4-fluorofenil) piridin-3-il) propil) pirrolidin-2, 5-diona, 3- (3- (6- (4-fluorofenil) piridin-3-il) propil) imidazolidin-2, 4-diona, 1- (3- (6- (4-fluorofenil) piridin-3-il) propil) azetidin-2-ona, 1- (3- (6- (4-fluorofenil) piridin-3-il) propil) piperidin-2-ona, 1- (3- (6- (4-fluorofenil) ) piridin-3-il) propil) azepan-2-ona, 4- (3- (6- (2-fluorofenil) piridin-3-il) propil) -4H-[1, 4]tiazin-3-ona, 3- (3- (6- (2-fluorofenil) piridin-3-il) propil) imidazolidin-2, 4-diona, 1- (3- (6- (4-fluorofenil) piridin-3-il) propil) piperidin-2, 6-diona, 3- (3- (6- (4-fluorofenil) piridin-3-il) propil) tiazolidin-2, 4-diona, 1- (3- (6- (2-fluorofenil) piridin-3-il) propil) azetidin-2-ona, 1- (3- (6- (4-fluorofenil) piridin-3-il) propil) -1H-piridin-2-ona, 4- (3- (6- (4-fluorofenil) piridin-3-il) propil) -4H-[1, 4]tiazin-3-ona, 1- (2- (6- (2-fluorofenil) piridin-3-iloxi) etil) piperidin-2-ona, 1- (2- (6- (2-fluorofenil) piridin-3-iloxi) etil) azetidin-2-ona, 1- (2- (6- (2-fluorofenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 3- (2- (4- (4-fluorofenil) tiazol-2-ilamino) etil) imidazolidin-2, 4-diona, 3- (2- (6- (2-fluorofenil) piridin-3-iloxi) etil) imidazolidin-2, 4-diona, 1- (2- (5- (2-fluorofenil) piridin-2-iloxi) etil) pirrolidin-2-ona, 1- (2- (4- (4-fluorofenil) tiazol-2-ilamino) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (4-fluorofenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrol-2, 5-diona, 1- (2- (6- (4-fluorofenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (4-fluorofenil) piridin-3-iloxi) etil) -1H-piridin-2-ona, 1- (2- (4- (4-fluorofenil) tiazol-2-ilamino) etil) imidazolidin-2-ona, 3- (2- (6- (4-fluorofenil) piridin-3-iloxi) etil) imidazolidin-2, 4-diona, 3- (3- (6- (4-fluorofenil) piridin-3-il) propil) -5, 5-dimetilimidazolidin-2, 4-diona, 3- (3- (6- (4-fluorofenil) piridin-3-il) propil) oxazolidin-2-ona, 1- (2 (6- (3-cloro-4-fluorofenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (6-fluoropiridin-3-il) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (4-metiltiofen-2-il) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (3, 4, 5-trifluorofenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (3-trifluorometoxifenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (2-trifluorometoxifenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (6-metoxipiridin-3-il) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1-{2- (6- (piridin-3-il) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (4-trifluorometoxifenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (2, 3-diclorofenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (2, 4-difluorofenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (3, 4-dimetoxifenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (4-cianofenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (3-cianofenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (naftalen-2-il) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (naftalen-1-il) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (3-acetilaminofenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (2-trifluorometilfenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (4-trifluorometilfenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (3, 5-diclorofenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (3-trifluorometilfenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (3, 4-difluorofenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (3, 5-difluorofenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (4-terc-butilfenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (4-etoxifenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (2-fluoropiridin-3-il) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (2, 5-difluorofenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (4-dimetilaminofenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (3-cloropiridin-4-il) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (5-cianotiofen-2-il) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (3-fluoropiridin-4-il) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (4-fluoro-2-metilfenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, 1- (2- (6- (4-fluoro-3-metilfenil) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona y 1- (2- (6- (pirimidin-5-il) piridin-3-iloxi) etil) pirrolidin-2, 5-diona, o una sal de los mismos fisiológicamente aceptables.

10. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, donde A es -Y-CH2-CH2- (compuesto de fórmula Ib) , que comprende hacer 35 reaccionar un compuesto de fórmula IV y un compuesto de fórmula V,

donde Het, X, Y, R1, R2 y R3 se definen como en las reivindicaciones 1 a 9 y, además, cualquier grupo funcional puede estar presente en forma protegida o en forma de grupos precursores, y L1 es un grupo saliente nucleófilamente sustituible.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para uso como un compuesto farmacéutico.

12. Una composición farmacéutica, que comprende una dosis eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y/o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

45 13. El uso de un compuesto de la fórmula la, en la que A se elige entre -CH2-CH2-CH2- y -Y-CH2-CH2- donde todos los grupos CH2 pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes R4 iguales o diferentes, y donde Y se elige entre O, S y NR11 e Y se une al grupo Het;

Het es un grupo piridindiilo o tiazoldiilo pudiendo estar todos sustituidos con uno o más sustituyentes R5 iguales o diferentes;

X es un enlace directo;

R1 y R2 se seleccionan independientemente uno del otro entre alquilo (C1-C10) , alquenilo (C3-C10) , alquinilo (C3-C10) , cicloalquil (C3-C10) -CnH2n-, fenil-CnH2n-, naftalenil-CnH2n- y heteroaril-CnH2n-, y R2 puede además ser hidrógeno, en el que los grupos alquilo (C1-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , alquenilo (C3-C10) y alquinilo (C3-C10) pueden estar todos sustituidos con uno o más sustituyentes R6 idénticos o diferentes, y los grupos CnH2n pueden estar todos sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre flúor y alquilo (C1-C4) , y todos los grupos fenilo, naftalenilo y heteroarilo pueden, independientemente unos de otros, estar sustituidos con uno o más sustituyentes R7 idénticos o diferentes,

o R1 y R2, junto con el grupo N-CO que los tiene, forman un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno que forma parte del grupo N-CO, puede contener uno o dos miembros hetero adicionales en el anillo elegidos entre N, NR12, O, S, SO y SO2 que pueden ser iguales o diferentes, con la condición de que dos miembros del anillo de las series O, S, SO y SO2 no puedan estar presentes en posiciones adyacentes del anillo, donde el anillo formado por R1 y R2 y el grupo N-CO que los tiene puede estar sustituido con uno o más sustituyentes R8 iguales o diferentes;

R3 se elige entre fenilo, naftalenilo y heteroarilo pudiendo estar todos sustituidos con uno o más sustituyentes iguales

o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C6) , alquiloxi (C1-C6) -alquilo (C1-C6) -, OH, alquiloxi (C1-C6) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquilendioxi (C1-C3) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquilmercapto (C1-C6) , NH2, alquilamino (C1-C6) , di (alquil (C1-C6) ) amino, (alquil (C1-C6) ) -CONH-, (alquil (C1-C6) ) -SO2NH-, di (alquil (C1-C6) ) aminocarbonilo-, (alquil (C1-C6) ) aminocarbonilo-, (alquiloxi (C1-C6) ) carbonilo-, COOH, CONH2, CN, CF3, (alquil (C1-C6) ) NHSO2-, di (alquil (C1-C6) ) NSO2-, H2NSO2- y alquil (C1-C6) -SO2-;

R4 se elige entre alquilo (C1-C6) , flúor y oxo;

R5 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C6) , fenil-CnH2n-, alquiloxi (C1-C6) -alquilo (C1-C3) -, OH, alquiloxi (C1-C6) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquilmercapto (C1-C6) , NH2, alquilamino (C1-C6) , di (alquil (C1-C6) ) amino, (alquil (C1-C6) ) -CONH-, di (alquil (C1-C6) ) aminocarbonilo-, (alquil (C1-C6) ) aminocarbonilo-, (alquiloxi (C1-C6) ) carbonilo-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2-, (alquil (C1-C6) ) NHSO2-, di (alquil (C1-C6) ) NSO2- y alquil (C1-C6) -SO2-, donde el grupo fenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4) , CF3 y alquiloxi (C1-C4) ;

R6 se elige entre flúor, OH, oxo, alquiloxi (C1-C6) , alquilmercapto (C1-C6) , di (alquil (C1-C6) ) amino, (alquil (C1-C6) ) -CONH-, di (alquil (C1-C6) ) aminocarbonilo-, (alquiloxi (C1-C6) ) carbonilo-, COOH, CONH2, CN y CF3;

R7 se selecciona entre halógeno, alquilo (C1-C6) , alquiloxi (C1-C6) -alquilo (C1-C3) , OH, alquiloxi (C1-C6) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquilendioxi (C1-C3) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquilmercapto (C1-C6) , NH2, alquilamino (C1-C6) , di (alquil (C1-C6) ) amino, (alquil (C1-C6) ) -CONH-, di (alquil (C1-C6) ) aminocarbonilo, (alquil (C1-C6) ) aminocarbonilo, (alquiloxi (C1-C6) ) carbonilo-, COOH, CONH2, CN, CF3, SF5, H2NSO2-, (alquil (C1-C6) ) NHSO2-, di (alquil (C1-C6) ) NSO2- y alquil (C1-C6) -SO2-;

R8 se selecciona entre halógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquil (C3-C7) -CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, alquiloxi (C1-C6) -alquilo (C1-C3) , OH, oxo, alquiloxi (C1-C6) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquilendioxi (C1-C3) que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, alquilmercapto (C1-C6) , NH2, alquilamino (C1-C6) , di (alquil (C1-C6) ) amino, (alquil (C1-C6) ) -CONH-, di (alquil (C1-C6) ) aminocarbonilo, (alquil (C1-C6) ) aminocarbonilo, (alquiloxi (C1-C6) ) carbonilo, COOH, CONH2, CN, CF3, SF5, H2NSO2- y alquil (C1-C6) -SO2-, en los que todos los grupos fenilo y los grupos heteroarilo pueden estar, independientemente unos de otros, sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo (C1-C4) , CF3 y alquiloxi (C1-C4) ;

R11 se elige entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquil (C3-C7) -CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, (alquil (C1-C6) ) -CO-, cicloalquil (C3-C7) -CnH2n-CO-, fenil-CnH2n-CO- y heteroaril-CnH2n-CO-, donde todos los grupos fenilo y grupos heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4) , CF3 y alquiloxi (C1-C4) ;

R12 se elige entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquil (C3-C7) -CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, (alquil (C1-C6) ) -CO-, cicloalquil (C3-C7) -CnH2n-CO-, fenil-CnH2n-CO-, heteroaril-CnH2n-CO-, (alquil (C1-C6) ) -O-CO- y fenil-CnH2n-O-CO, donde todos los grupos fenilo y grupos heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4) , CF3 y alquiloxi (C1-C4) ;

R13 se elige entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) y fenil-CnH2n-, donde el grupo fenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4) , CF3 y alquiloxi (C1-C4) , donde todos 5 los grupos R13 son independientes entre sí y pueden ser iguales o diferentes;

heteroarilo es un grupo aromático, monocíclico o bicíclico, de 5 miembros a 10 miembros que contiene uno o más miembros hetero en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, NR13, O y S;

n es 0, 1, 2 ó 3, donde todos los números n son independientes entre sí y pueden ser iguales o diferentes;

en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o 10 una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento para la estimulación de la expresión de la NO sintasa endotelial.

14. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, angina de pecho estable o inestable, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad de las arterias coronarias, angina Prinzmetal, 15 síndrome coronario agudo, insuficiencia cardiaca, fallo cardiaco, infarto de miocardio, apoplejía, trombosis, enfermedad oclusiva de arterias periféricas, disfunción endotelial, aterosclerosis, reestenosis, lesión endotelial después de PTCA, hipertensión, hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión renovascular, glomerulonefritis crónica, disfunción eréctil, arritmia ventricular, diabetes, complicaciones de la diabetes, nefropatía, retinopatía, angiogénesis, asma bronquial, insuficiencia renal crónica, cirrosis hepática, osteoporosis, función de la memoria restringida o una capacidad restringida de aprendizaje, o para reducir el riesgo cardiovascular de mujeres postmenopáusicas o después de tomar anticonceptivos.

15. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14, donde el compuesto de fórmula Ia es un compuesto de fórmula I como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.