Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que uno de X e Y es O y el otro es N;

R1 es -CONHR2;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-3, o alquilo C2-3 sustituido con uno o dos grupos hidroxi.

R3 es hidrógeno o metilo; y

R4 es alquilo C2-5.

Agonistas de GPCR piperidinilo

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se dirige a agonistas de receptores acoplados a proteína G (GPCR) . En particular, la presente invención se dirige a agonistas de GPR119 que son útiles para el tratamiento de la obesidad, p.ej. como reguladores de la saciedad, el síndrome metabólico y para el tratamiento de la diabetes.

La obesidad se caracteriza por una masa excesiva de tejido adiposo respecto del tamaño corporal. Clínicamente, la masa de grasa corporal se determina mediante el índice de masa corporal (IMC; peso (kg) /altura (m) 2) , o la circunferencia de la cintura. Los individuos se consideran obesos cuando el IMC es mayor de 30, y se han establecido las consecuencias médicas de tener sobrepeso. Ha sido un punto de vista médico aceptado durante cierto tiempo que un peso corporal incrementado, en especial como resultado de la grasa corporal abdominal, está asociado a un riesgo incrementado de diabetes, hipertensión, cardiopatía, y muchas otras complicaciones sanitarias, tales como artritis, ictus, colecistopatía, problemas musculares y respiratorios, dolor de espalda e incluso ciertos cánceres.

Las aproximaciones farmacológicas al tratamiento de la obesidad han estado relacionadas principalmente con la reducción de la masa de grasa alterando el equilibrio entre la ingesta y el gasto de energía. Muchos estudios han establecido claramente la relación entre la adiposidad y los circuitos cerebrales implicados en la regulación de la homeostasis de la energía. Las pruebas directas e indirectas sugieren que las rutas serotonérgica, dopaminérgica, adrenérgica, colinérgica, endocannabinoide, opioide, e histaminérgica, además de muchas rutas de neuropéptidos (p.ej. neuropéptido Y y melanocortinas) están implicadas en el control central de la ingesta y el gasto de energía. Los centros hipotalámicos también son capaces de percibir las hormonas periféricas implicadas en el mantenimiento del peso corporal y el grado de adiposidad, tales como insulina y leptina, y los péptidos derivados de los tejidos grasos.

Los fármacos dirigidos a la patofisiología asociada a la diabetes tipo I insulinodependiente y la diabetes tipo II no insulinodependiente tienen muchos efectos secundarios potenciales, y no afrontan de manera adecuada la dislipidemia y la hiperglucemia en una proporción elevada de pacientes. El tratamiento se centra a menudo en las necesidades de un paciente individual mediante el uso de la dieta, ejercicio, agentes hipoglucémicos e insulina, pero existe una necesidad continua de agentes antidiabéticos nuevos, en particular los que pueden ser tolerados con menos efectos adversos.

De forma similar, el síndrome metabólico (síndrome X) pone a las personas en riesgo elevado de arteriopatía coronaria, y se caracteriza por un grupo de factores de riesgo que incluyen obesidad central (tejido graso excesivo en la región abdominal) , intolerancia a la glucosa, triglicéridos elevados y colesterol HDL bajo, y tensión arterial elevada. La isquemia miocárdica y la enfermedad microvascular son enfermedades establecidas asociadas al síndrome metabólico sin tratamiento o escasamente controlado.

Existe una necesidad continua de agentes antiobesidad y antidiabéticos nuevos, en especial los que son bien tolerados con pocos efectos adversos.

GPR119 (denominado previamente GPR116) es un GPCR identificado como SNORF25 en el documento WO00/50562 que describe los receptores tanto humanos como de rata, y el documento US 6.468.756 describe también el receptor de ratón (números de acceso: AAN95194 (ser humano) , AAN95195 (rata) y ANN95196 (ratón) ) .

En seres humanos, GPR119 se expresa en el páncreas, intestino delgado, colon y tejido adiposo. El perfil de expresión del receptor GPR119 humano indica su utilidad potencial como objetivo para el tratamiento de la obesidad y la diabetes.

Las solicitudes de patente internacional WO2005/061489, WO2006/070208 y WO2006/067532 describen derivados heterocíclicos como agonistas del receptor GPR119. Las solicitudes de patente internacional WO2006/067531, WO2007/003960, WO2007/003961, WO2007/003962 y WO2007/003964, WO2007/116230 y WO2007/116229 describen agonistas del receptor GPR119.

La presente invención se refiere a los agonistas de GPR119 que son útiles para el tratamiento de la diabetes y como reguladores periféricos de la saciedad, p.ej. para el tratamiento de la obesidad y el síndrome metabólico.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Los compuestos de fórmula (I) : o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son agonistas de GPR119 y son útiles para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la diabetes y la obesidad.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que uno de X e Y es O y el otro es N;

R1 es -CONHR2;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-3, o alquilo C2-3 sustituido con uno o dos grupos hidroxi.

R3 es hidrógeno o metilo; y R4 es alquilo C2-5. En una realización de la invención, X es O y en otra Y es O. X es preferiblemente O. Y es preferiblemente N.

En una realización de la invención, R2 es preferiblemente alquilo C1-3 o alquilo C2-3 sustituido con hidroxi, más preferiblemente alquilo C2-3 sustituido con hidroxi, p.ej. 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-metiletilo, 2, 3-dihidroxipropilo o 2-hidroxi1-hidroximetiletilo, preferiblemente 2-hidroxietilo, 2, 3-dihidroxipropilo o 2-hidroxi-1-metiletilo, aún más preferiblemente 2-hidroxi-1-metiletilo, especialmente (R) -2-hidroxi-1-metiletilo.

En una realización adicional de la invención, R2 es preferiblemente hidrógeno.

En una realización de la invención, R3 es hidrógeno y en otra R3 es metilo. R3 es preferiblemente hidrógeno. Cuando R3 es metilo, el estereocentro producido tiene preferiblemente la configuración (R) .

R4 es preferiblemente alquilo C2-4, en particular etilo, n-propilo, isopropilo, o terc-butilo, más preferiblemente alquilo C3-4, en particular n-propilo, isopropilo, o terc-butilo, más preferiblemente alquilo C3, en particular isopropilo.

Aunque los grupos preferidos para cada variable se han enumerado en general anteriormente por separado para

cada variable, los compuestos preferidos de esta invención incluyen aquellos en los que diversas variables o cada variable en la fórmula (I) se seleccionan de los grupos preferidos, más preferidos o especialmente enumerados para cada variable. Por lo tanto, esta invención pretende incluir todas las combinaciones de grupos preferidos, más preferidos y especialmente enumerados.

Los compuestos específicos de la invención que se pueden mencionar son aquellos incluidos en los Ejemplos y las 30 sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Tal como se usa en la presente memoria, a menos que se indique de otra manera, "alquilo" significa cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, p.ej. isopropilo, butilo p.ej. sec-y terc-butilo y pentilo.

El término "halo" incluye átomos de flúor, cloro, bromo, y yodo, en particular flúor o cloro, en especial flúor.

Los compuestos descritos en la presente memoria pueden contener uno o más centros asimétricos, y así pueden dar lugar a diastereómeros e isómeros ópticos. La presente invención incluye todos los diastereómeros posibles, así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros, todos los isómeros geométricos

posibles, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La fórmula (I) anterior se muestra sin una estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, también se incluyen las mezclas de estereoisómeros, así como los estereoisómeros específicos aislados. Durante el transcurso de los procedimientos sintéticos usados para preparar tales compuestos, o en el uso de procedimientos de racemización o epimerización conocidos para los expertos en la técnica, los productos de tales procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros.

Cuando... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que uno de X e Y es O y el otro es N; 5 R1 es -CONHR2;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-3, o alquilo C2-3 sustituido con uno o dos grupos hidroxi. R3 es hidrógeno o metilo; y

R4 es alquilo C2-5.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es O.

10 3. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es O.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es alquilo C1-3 o alquilo C2-3 sustituido con uno o dos grupos hidroxi.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es 2hidroxietilo, 2-hidroxi-1-metiletilo, 2, 3-dihidroxipropilo o 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo.

15 6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es hidrógeno.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es metilo y el estereocentro producido tiene la configuración (R) .

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del 20 mismo, en el que R4 es alquilo C3-4.

9. Un compuesto según la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es npropilo, isopropilo, o terc-butilo.

10. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

N- ( (R) -2-Hidroxi-1-metiletil) -4-{3-[1- (3-isopropil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -piperidin-4-il]propoxi}-2, 6-dimetilbenzamida;

N- (2-Hidroxietil) -4-{3-[1- (3-isopropil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) piperidin-4-il]propoxi}-2, 6-dimetilbenzamida; N- ( (S) -2, 3-Dihidroxipropil) -4-{3-[1- (3-isopropil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -piperidin-4-il]propoxi}-2, 6-dimetilbenzamida; o

4. {3-[1- (3-Isopropil-[1, 2, 4[oxadiazol-5-il) -piperidin-4-il]propoxi}-2, 6-dimetilbenzamida, 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la regulación de la saciedad.

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de la obesidad.

13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de la diabetes.

14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención del síndrome metabólico (síndrome X) , tolerancia alterada a la glucosa, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL o hipertensión.

15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso como un medicamento.

16. Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende acoplar un compuesto de fórmula (XIV) :

con una amina de fórmula R2NH2, en la que R2, R3, R4, X e Y son como se definieron en la reivindicación 1.