AGONISTAS DE GPCR DE TIPO PIPERIDINA.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde uno de X e Y es O y el otro es N;

R 1 es -CONHR 5 ;

R 2 es hidrógeno, halo o metilo;

R 3 es hidrógeno o metilo;

R 4 es alquilo C2-5; y

R 5 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alquilo C2-3 sustituido con hidroxi.

Agonistas de GPCR de tipo piperidina ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se dirige a agonistas del receptor acoplado a proteína G (GPCR – siglas en inglés) . En particular, la presente invención se dirige a agonistas de GPCR que son útiles para el tratamiento de la obesidad, p. ej. como reguladores de la saciedad, el síndrome metabólico y para el tratamiento de la diabetes.

La obesidad se caracteriza por una masa de tejido adiposo excesiva con respecto al tamaño del cuerpo. Clínicamente, la masa grasa del cuerpo se estima por el índice de masa corporal (BMI – siglas en inglés; peso (kg) /altura (m) 2) o la circunferencia de la cintura. Se consideran individuos obesos cuando el BMI es mayor que 30 y existen consecuencias médicas establecidas de tener sobrepeso. Durante algún tiempo, ha sido una opinión médica aceptada el que un peso corporal incrementado, especialmente como resultado de grasa del cuerpo abdominal, está asociado con un riesgo incrementado de diabetes, hipertensión, enfermedades del corazón y otras numerosas complicaciones de la salud tales como artritis, apoplejía, enfermedad de la vesícula biliar, problemas musculares y respiratorios, dolor de espalda e incluso determinados cánceres.

Estrategias farmacológicas para el tratamiento de la obesidad se han preocupado principalmente con la reducción de la masa de grasa, alterando el equilibrio entre consumo y gasto de energía. Muchos estudios han establecido claramente el vínculo entre la adiposidad y la circuitería del cerebro implicadas en la regulación de la homeostasis de energía. Evidencias directa e indirecta sugieren que vías serotonérgicas, dopaminérgicas, adrenérgicas, colinérgicas, endocannabinoides, opioides e histaminérgicas, además de muchas vías de neuropéptidos (p. ej. neuropéptido Y y melanocortinas) están implicadas en el control central del consumo y gasto de energía. Los centros del hipotálamo son también capaces de percibir hormonas periféricas implicadas en el mantenimiento del peso corporal y el grado de adiposidad tal como insulina y leptina, y péptidos derivados del tejido graso.

Fármacos dirigidos a la patofisiología asociada con diabetes de tipo I dependiente de insulina y diabetes de tipo II no dependiente de insulina tienen muchos efectos secundarios potenciales y no abordan adecuadamente la dislipidemia e hiperglucemia en una elevada proporción de pacientes. A menudo, el tratamiento está enfocado a necesidades individuales de los pacientes utilizando dieta, ejercicio, agentes hipoglucémicos e insulina, pero existe una continua necesidad de nuevos agentes antidiabéticos, particularmente aquellos que puedan ser mejor tolerados con menos efectos adversos.

De manera similar, el síndrome metabólico (síndrome X) coloca a las personas en un alto riesgo de enfermedad arterial coronaria, y se caracteriza por un conjunto de factores de riesgo que incluyen la obesidad central (tejido graso excesivo en la región abdominal) , intolerancia a la glucosa, triglicéridos altos y bajo colesterol HDL y una elevada presión arterial. La isquemia del miocardio y la enfermedad microvascular es una morbidez establecida, asociada con el síndrome metabólico no tratado o deficientemente controlado.

Existe una necesidad continua de nuevos agentes anti-obesidad y antidiabéticos, particularmente aquellos que sean bien tolerados con pocos efectos adversos.

GPR119 (al que se alude previamente como GPR116) es un GPCR identificado como SNORF25 en el documento WO 00/50562 que describe tanto receptores humanos como de rata. El documento US 6.468.756 describe también el receptor de ratón (números de acceso: AAN95194 (humano) , AAN95195 (rata) y ANN95196 (ratón) ) .

En seres humanos, GRP119 es expresado en el páncreas, intestino delgado, colon y tejido adiposo. El perfil de expresión del receptor GPR119 humano indica su potencial utilidad como un objetivo para el tratamiento de la obesidad y diabetes.

Las solicitudes de patente internacional WO 2005/061489, WO 2006/070208, WO 2006/067531 y WO 2006/067532 describen derivados heterocíclicos en calidad de agonistas del receptor GPR119. Las solicitudes de patente internacional WO 2007/003960, WO 2007/003961, WO 2007/003962 y WO 2007/003964 (publicadas después de la fecha prioritaria de la presente solicitud) describen agonistas del receptor GPR119 adicionales.

La presente invención se refiere a agonistas de GPR119 que son útiles para el tratamiento de la obesidad, p. ej. como reguladores periféricos de la saciedad, síndrome metabólico y para el tratamiento de la diabetes.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Compuestos de fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos son agonistas de GPR119 y son útiles para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la obesidad y diabetes.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 10 La presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde uno de X e Y es O y el otro es N;

R1 es –CONHR5; R2 es hidrógeno, halo o metilo; R3 es hidrógeno o metilo; R4 es alquilo C2-5; y R5 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alquilo C2-3 sustituido con hidroxi.

En una realización de la invención, X es O, y en otra Y es O. X es preferiblemente O. Y es preferiblemente N. R2 es preferiblemente hidrógeno, flúor, cloro o metilo, cada uno de los cuales representa una realización separada de la invención R2 es más preferiblemente metilo o flúor, especialmente metilo.

En una realización de la invención, R3 es hidrógeno, y en otra R3 es metilo. R3 es preferiblemente hidrógeno. Cuando R3 es metilo, el estereocentro creado tiene preferiblemente la configuración (R) .

R4 es preferiblemente alquilo C3-4, particularmente n-propilo, isopropilo o terc-butilo, más preferiblemente alquilo C3, particularmente isopropilo.

Cuando R5 es alquilo C2-3 sustituido con hidroxi, puede estar sustituido con uno o más, p. ej. 1 ó 2, preferiblemente 1 grupo hidroxi.

R5 es preferiblemente alquilo C1-3 o alquilo C2-3 sustituido con hidroxi, más preferiblemente, alquilo C2-3 sustituido con hidroxi, p. ej. 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-metiletilo, 2, 3-dihidroxipropilo o 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, preferiblemente 2hidroxietilo o 2-hidroxi-1-metiletilo, incluso más preferiblemente 2-hidroxi-1-metiletilo, especialmente (R) -2-hidroxi-1metiletilo.

Mientras que los grupos preferidos para cada una de las variables han sido generalmente listados anteriormente por separado para cada una de las variables, compuestos preferidos de esta invención incluyen aquellos en los que varias o cada una de las variables en la fórmula (I) se selecciona de los grupos preferidos, más preferidos o particularmente listados para cada una de las variables. Por lo tanto, esta invención pretende incluir todas las combinaciones de grupos preferidos, más preferidos y particularmente listados.

Compuestos específicos de la invención que se pueden mencionar son los incluidos en los ejemplos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Tal como se utiliza en esta memoria, a menos que se establezca de otro modo, “alquilo” significa cadenas de carbonos que pueden ser lineales o ramificadas, o combinaciones de las mismas. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y terc-butilo y pentilo.

El término “halo” incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, en particular flúor o cloro, especialmente flúor.

Compuestos descritos en esta memoria pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden, así, dar lugar a diastereoisómeros e isómeros ópticos. La presente invención incluye todos los diastereoisómeros posibles de este tipo así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos esencialmente puros, todos los posibles isómeros geométricos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La fórmula (I) anterior se muestra sin una estereoquímica definitiva en determinadas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, también se incluyen mezclas de estereoisómeros así como estereoisómeros específicos aislados. Durante el transcurso de los procesos de síntesis utilizados para preparar compuestos de este tipo, o al utilizar procesos de racemización o epimerización conocidos por... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde uno de X e Y es O y el otro es N; R1 es -CONHR5; R2 es hidrógeno, halo o metilo; R3 es hidrógeno o metilo;

R4 es alquilo C2-5; y R5 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alquilo C2-3 sustituido con hidroxi.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O.

1.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es O.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente 20 aceptable del mismo, en donde R2 es hidrógeno, flúor, cloro o metilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es hidrógeno.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es flúor.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es cloro.

3.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es metilo.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente 35 aceptable del mismo, en donde R3 es hidrógeno.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es metilo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es metilo y el estereocentro producido tiene la configuración (R) .

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es alquilo C3-4.

4.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es n-propilo, isopropilo o terc-butilo.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde 50 R4 es alquilo C3.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es isopropilo.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es alquilo C1-3 o alquilo C2-3 sustituido con hidroxi.

.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es alquilo C2-3 sustituido con hidroxi.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde 10 R5 es 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-metiletilo, 2, 3-dihidroxipropilo o 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es 2-hidroxi-1-metiletilo.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es (R) -2-hidroxi-1-metiletilo.

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es

24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1.

26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un soporte farmacéuticamente aceptable.

28. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la regulación de la saciedad o para uso en el tratamiento de la obesidad o para uso en el tratamiento de la diabetes o para uso en el tratamiento del síndrome metabólico (síndrome X) , tolerancia alterada a la glucosa, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL o hipertensión.

29. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 o una sal farmacéuticamente 25 aceptable del mismo, para uso como un medicamento.

30. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección según se define en la reivindicación 28.

3.

31. Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende acoplar un compuesto de fórmula (XIV) :

con una amina de fórmula R5NH2, en donde R2, R3, R4, R5, X e Y son como se definen en la reivindicación 1.