Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que R1 es:

en las que uno de W, X e Y es N o CH y los otros son CH en que el H puede estar sustituido con R5 cuando estépresente; y en que uno de T y U es O y el otro es N;

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo y flúor;

R4 es hidrógeno o metilo;

n es 0, 1 ó 2;

r y s se seleccionan independientemente entre 1 y 2 y un grupo CH2 de la unidad (CH2)r puede estar opcionalmentesustituido con CH(OH), CH(CH3) o CH(CF3);

Q es CH o N;

R5 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, flúor, cloro o fluoroalquilo C1-3; y

R6 es alquilo C2-5.

Agonistas de GPCR de piperidina.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a agonistas de receptores acoplados a proteína G (GPCR) . En particular, la presente invención se dirige a agonistas de GPR119 que son útiles para el tratamiento de la obesidad, por ejemplo, como reguladores de la saciedad, síndrome metabólico y para el tratamiento de la diabetes.

La obesidad se caracteriza por una masa excesiva de tejido adiposo con relación al tamaño corporal. Clínicamente, la masa de grasa corporal es estimada mediante el índice de masa corporal (BMI; peso (kg) /altura (m) 2) o circunferencia de la cintura. Se considera que los individuos son obesos cuando el BMI es mayor que 30 y han sido establecidas las consecuencias médicas de tener sobrepeso. Se ha considerado un criterio médico aceptado durante algún tiempo que un peso corporal aumentado, especialmente como consecuencia de la grasa corporal abdominal, está asociado con un riesgo aumentado de diabetes, hipertensión, enfermedad cardíaca y otras numerosas complicaciones de la salud como artritis, apoplejía, enfermedad de la vesícula biliar, problemas musculares y respiratorios, dolor de espalda e incluso ciertos cánceres.

Los intentos farmacológicos para el tratamiento de la obesidad se han dirigido principalmente a reducir la masa de grasa alterando el equilibrio, el aporte y el consumo de energía. Muchos estudios han establecido claramente la conexión entre la adiposidad y el circuito cerebral implicado en la regulación de la homeóstasis de energía. La evidencia directa e indirecta sugiere que las trayectorias cerotonérgica, dopaminérgica, adrenérgica, colinérgica, endocarbinoide, opioide e histaminérgica, además de muchas trayectorias de neuropéptidos (por ejemplo, neuropéptido Y y melanocortines) están implicadas en el control central del aporte y el consumo de energía. Los centros hipotalámicos son capaces también de detectar las hormonas periféricas implicadas en el mantenimiento del peso corporal y el grado de adiposidad, como la insulina y leptina y péptidos derivados de tejidos grasos.

Los fármacos dirigidos a la patofisiológica asociada con la diabetes de tipo I dependiente de insulina y la diabetes de tipo II no dependiente de insulina tienen muchos efectos secundarios potenciales y no abordan adecuadamente la dislipidemia y la hiperglicemia en una elevada proporción de pacientes. El tratamiento está enfocado a menudo en las necesidades individuales del paciente usando dieta, ejercicio, agentes hipoglicémicos e insulina, pero hay una necesidad continuada de nuevos agentes antidiabéticos, particularmente que puedan ser mejor tolerados con menos efectos adversos.

Análogamente, el síndrome metabólico (síndrome X) pone a la gente en un riesgo elevado de enfermedad de las arterias coronarias, y se caracteriza por un conjunto de factores de riesgo que incluyen obesidad central (tejido graso excesivo en la zona abdominal) , intolerancia a la glucosa, triglicéridos elevados y colesterol HLD bajo y una elevada presión sanguínea. La isquemia de miocardio y la enfermedad microvascular tienen una mortalidad establecida asociada con un síndrome metabólico sin tratar o escasamente controlado.

Hay una necesidad continuada de nuevos agentes antiobesidad y antidiabéticos, particularmente que sean bien tolerados y con pocos efectos adversos.

El GPR119 (anteriormente denominado GPR116) es un GPCR identificado como SNORF25 en el documento WO 00/50562 que describe receptores humanos y de ratas, el documento US 6.468.756 describe también el receptor de ratón (números de acceso AAN95194 (humano) , AAN95195 (rata) y ANN95196 (ratón) ) .

En seres humanos, el GPR119 es expresado en el páncreas, intestino delgado, colon y tejido adiposo. El perfil de expresión del receptor de GPR119 humano indica su utilidad potencial como diana para el tratamiento de la obesidad y diabetes.

Las solicitudes de patentes internacionales WO 2005/061489, WO2006/070208 y WO 2006/067532 describen derivados heterocíclicos como agonistas de receptores de GPR119. Las solicitudes de patentes internacionales WO 2006/067531, WO 2007/003960, WO 2007/003961, WO 2007/ 003962 y WO 2007/003964, WO 2007/116230 y WO 2007/116229 describen agonistas de receptores de GPR119.

La presente invención se refiere a agonistas de GPR119 que son útiles para el tratamiento de la diabetes y como reguladores periféricos de la saciedad, por ejemplo, para el tratamiento de la obesidad y el síndrome metabólico.

Sumario de la Invención

Compuestos de fórmula (I) : O sus sales farmacéuticamente aceptables, son agonistas de GPR 119 y son útiles para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la diabetes y la obesidad.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que R1 es:

en las que uno de W, X e Y es N o CH y los otros son CH en que el H puede estar sustituido con R5 cuando esté 10 presente; y en que uno de T y U es O y el otro es N;

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo y flúor;

R4 es hidrógeno o metilo;

n es 0, 1 ó 2;

r y s se seleccionan independientemente entre 1 y 2 y un grupo CH2 de la unidad (CH2) r puede estar opcionalmente 15 sustituido con CH (OH) , CH (CH3) o CH (CF3) ;

Q es CH o N;

R5 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, flúor, cloro o fluoroalquilo C1-3; y

R6 es alquilo C2-5.

En un aspecto de la invención R1 es:

En una realización de este aspecto de la invención T es O y en otra U es O. T es preferentemente O. U es preferentemente N. En un aspecto adicional de la invención R1 es:

En este aspecto de la invención W y X son preferentemente CH. W, X e Y pueden ser CH, más preferentemente W y X son H e Y es N.

Uno o los dos de R2 y R3 son preferente metilo, por ejemplo uno de R2 y R3 es metilo y el otro es hidrógeno. Preferentemente R2 y R3 son los dos hidrógeno.

En una realización de la invención R4 es hidrógeno y en otra R4 es metilo. R4 es preferentemente hidrógeno. Cuando R4 es metilo, el centro estérico producido tiene preferentemente la configuración R.

n es preferentemente 1.

Cuando n es 1, R5 es preferentemente meta o para, más preferente para, respecto al punto de unión al átomo de nitrógeno de piperidinilo.

Uno de r y s es preferentemente 1 y el otro es 2.

Un grupo de compuestos que puede ser mencionado son aquellos en los que un grupo CH2 de la unidad (CH2) r no está sustituido con CH (OH) , CH (CH3) o CH (CF3) .

Un grupo adicional de compuestos que pueden ser mencionados son aquellos en los que un grupo CH2 de la unidad (CH2) n está sustituido con CH (OH) .

Q es preferentemente CH.

R5 es preferentemente alquilo C1-3, flúor, cloro o fluoroalquilo C1-3, por ejemplo, alquilo C1-3, flúor o cloro, más preferentemente R5 es cloro.

R6 es preferentemente alquilo C2-4, más preferentemente alquilo C2-3, particularmente etilo, n-propilo o isopropilo.

Aunque los grupos preferidos para cada variable han sido generalmente citados con anterioridad de forma separada para cada variable, los compuestos preferidos de esta invención incluyen aquellos en los que varias o cada variable en la fórmula (I) se selecciona entre los grupos preferidos, más preferidos o particularmente citados para cada variable. Por lo tanto, esta invención está previsto que incluya todas las combinaciones de los grupos preferidos, más preferidos y particularmente citados.

Los compuestos específicos de la invención que pueden ser mencionados son aquellos que están incluidos en los ejemplos y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, “alquilo” significa cadenas carbonadas que pueden ser lineales o ramificadas o sus combinaciones. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isobutilo, butilo, sec-y terc-butilo.

“Fluoroalquilo” significa grupos alquilo sustituidos con uno o más átomos de flúor, por ejemplo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que R1 es:

en las que uno de W, X e Y es N o CH y los otros son CH en que el H puede estar sustituido con R 5 cuando esté presente; y en que uno de T y U es O y el otro es N; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo y flúor; 10 R4 es hidrógeno o metilo;

n es 0, 1 ó 2; r y s se seleccionan independientemente entre 1 y 2 y un grupo CH2 de la unidad (CH2) r puede estar opcionalmente sustituido con CH (OH) , CH (CH3) o CH (CF3) ;

Q es CH o N; 15 R5 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, flúor, cloro o fluoroalquilo C1-3; y

R6 es alquilo C2-5.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es:

3. Un compuesto según la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que T es O y U 20 es N.

4. Un compuesto según la reivindicación 2 ó 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R6 es alquilo C2-3.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es:

6. Un compuesto según la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que W y X son CH.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que W y X son CH e Y es N.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 1.

9. Un compuesto según la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es meta

o para respecto al punto de unión del átomo de nitrógeno de piperidinilo.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable 10 del mismo, en el que uno de R2 y R3 es metilo y el otro es hidrógeno.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que uno de r y s es 1 y el otro es 2.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es CH.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es hidrógeno.

14. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en que el compuesto es:

4. {3-[1- (3-Isopropil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) piperidin-4-il]propoxi}-2-metil-N (tetrahidropiran-4-il) benzamida;

4. {3-[1- (3-Isopropil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -piperidin-4-il]propoxi}-2-metil-N-oxetan-3-il-benzamida;

4. {3-[1- (3-Isopropil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -piperidin-4-il]propoxi}-2-metil-N- (R) -tetrahidro-furan-3-ilbenzamida; 2-Fluoro-4-{3-[1- (3-isopropil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) piperidin-4-il]-propoxi}-N- (tetrahidropiran-4-il) benzamida;

2. Fluoro-4-{3-[1- (3-isopropil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) piperidin-4-il]-propoxi}-N- (R) -tetrahidro-furan-3-ilbenzamida;

4. {3-[1- (3-Isopropil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -piperidin-4-il]propoxi}-2, 6-dimetil-N-oxetan-3-il-benzamida;

4. {3-[1- (3-Etil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -piperidin-4-il]propoxi}-2-metil-N- (R) -tetrahidrofuran-3-ilbenzamida;

6. {3-[1- (3-Isopropil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -piperidin-4-il]propoxi}-2-metil-N- (R) -tetrahidro-furan-3-ilnicotinamida;

6. {3-[1- (3-Isopropil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -piperidin-4-il]propoxi}-2-metil-N- (S) -tetrahido-furan-3-ilnicotinamida; 4-{3-[1- (5-Etilpirimidin-2-il) piperidin-4-il]-propoxi}-2-metil-N- (R) -tetrahidrofuran-3-il-benzamida;

4. {3-[1- (5-Cloro-pirimidin-2-il) piperidin-4-il]propoxi}-2, 6-dimetil-N- (R) -tetrahidrofuran-3-il-benzamida;

4. [3- (5'-Cloro-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipiridinil-4-il) -propoxi]-2-metil-N- (R) -tetrahidrofuran-3-il-benzamida;

N- ( (3S, 4R) -4-Hidroxi-tetrahidrofuran-3-il) -4-{3-[1- (3-isopropil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -piperidin-4-il]propoxi}-2metilbenzamida;

N- ( (3R, 4S) -4-Hidroxi-tetrahidrofuran-3-il) -4-{3-[1- (3-isopropil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -piperidin-4-il]propoxi}-2metilbenzamida;

4. {3-[1- (3-terc-Butil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -piperidin-4-il]propoxi}-N- ( (3S, 4R) -4-hidroxi-tetrahidrofuran-3-il) -2metilbenzamida;

4. {3-[1- (3-terc-Butil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -piperidin-4-il]propoxi}-N- ( (3R, 4S) -4-hidroxi-tetrahidrofuran-3-il) -2metilbenzamida;

4. {3-[1- (3-terc-Butil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -piperidin-4-il]propoxi}-2-metil-N- (S) -tetrahidro-furan-3-ilbenzamida;

4. {3-[1- (3-terc-Butil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -piperidin-4-il]propoxi}-2-metil-N- (R) -tetrahidro-furan-3-ilbenzamida; 4-{3-[1- (3-terc-Butil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -piperidin-4-il]propoxi}-2-metil-N- (tetrahidropiran-4-il) benzamida;

4. {3-[1- (5-Cloro-pirimidin-2-il) piperidin-il]propoxi}-N- ( (3S, 4R) -4-hidroxitetrahidrofuran-3-il) -2-metilbenzamida;

4. {3-[1- (5-Cloro-pirimidin-2-il) -piperidin-4-il]propoxi}-N- ( (3R, 4S) -4-hidroxitetrahidrofuran-3-il) -2-metilbenzamida;

4. [3- (5'-Cloro-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipiridinil-4-il) -propoxi]-N- ( (3S, 4R) -4-hidroxitetrahidrofuran-3-il) -2metilbenzamida;

4. [3- (5'-Cloro-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipiridinil-4-il) -propoxi]-N- ( (3R, 4S) -4-hidroxitetrahidrofuran-3-il) -2metilbenzamida;

4. [3- (5'-Cloro-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipiridinil-4-il) -propoxi]-N- ( (3S, 4R) -4-hidroxitetrahidrofuran-3-il) -2, 6dimetilbenzamida;

4. [3- (5'-Cloro-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipiridinil-4-il) -propoxi]-N- ( (3R, 4S) -4-hidroxitetrahidrofuran-3-il) -2, 6dimetilbenzamida;

4. {3-[1- (5-Cloro-pirimidin-2-il) piperidin-4-il]propoxi}-N- ( (3S, 4R) -4-hidroxitetrahidrofuran-3-il) -2, 6-dimetilbenzamida;

4. {3-[1- (5-Cloro-pirimidin-2-il) piperidin-4-il]propoxi}-N- ( (3R, 4S) -4-hidroxitetrahidrofuran-3-il) -2, 6-dimetilbenzamida; o

6-{3-[1- (3-terc-Butil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -piperidin-4-il]propoxi}-2-metil-N- (R) -tetrahidro-furan-3-ilnicotinamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado en el tratamiento o prevención de la regulación de la saciedad.

16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado en el tratamiento o la prevención de la obesidad.

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado en el tratamiento o prevención de diabetes.

18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo, para ser usado en el tratamiento o prevención del síndrome metabólico (síndrome X) , tolerancia impedida a la glucosa, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL o hipertensión.

19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado como un medicamento.