Un compuesto de fórmula (I): o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo,

en el que: uno de X1, X2, X3 y X4 es N y los otros son C; Y es -C(O)-, -S(O)2-, o -C(NH)-; Z es alquileno C1-4, oxígeno, -(CH2)mO-, -O(CH2)m-, -NR- , -(CH2)mNR-, -NR(CH2)m-, -(CH2)mS(O)2-, o un enlace; m es 1, 2, 3 ó 4; R es alquilo C0-4, alquil C0-4-arilo, o alquil C0-4hetarilo; R 1 y R 1' son cada uno independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C0-4, alcoxi C1-4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etenilo, o etinilo; R 2 es alquilo C0-4, COOR 6 , COR 6 , alcoxi C1-4-alquil C1-4-, hidroxi-alquil C1-4-, cicloalquil-alquil C0-4-, arilalquil C0-4-, o hetaril-alquil C0-4-, en el que cualquiera de los anillos arilo o hetarilo están opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -N(alquilo C0-4)(alquilo C0-4), -SO2-alquilo C1-4, -SO2N(alquilo C0-4)(alquilo C0- 4), hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, o trifluoro- metilo independientes; R 3 es hidrógeno, -COO-alquilo C0-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, aril-alquil C1-4-tio-, -alquil C0-4-arilo, -alquil C0-4-hetarilo, -alquil C0-4-cicloalquilo, o -alquil C0-4- heterociclilo, en el que cualquiera de los anillos está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes halógeno, ciano, alquilo C1-4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -alquil C0-4-NHC(O)O(alquilo C1-4), - alquil C0-4-NR 7 R 8 , -C(O)R 9 , alcoxi C1-4-alquil C0-4-, - COO-alquilo C0-4, -alquil C0-4-NHC(O)R 9 , -alquil C0-4- C(O)N(R 10 )2, -alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, hidroxi-alquilo C0- 4-, -NHSO2R 10 , -SO2(alquilo C1-4), -SO2NR 11 R 12 , heterociclilo de 5 a 6 miembros, fenil-alcoxi C0-2, o fenilalquilo C0-2 independientes, en el que fenilo está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -N(alquilo C0- 4)(alquilo C0-4), -SO2-alquilo C1-4, -SO2N(alquilo C0- 4)(alquilo C0-4), hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo independientes, o dos enlaces en un carbono anular del grupo heterociclilo pueden formar opcionalmente un sustituyente oxo (=O); o R 3 es -NR 4 (-alquil C0-4-R 5 ); R 4 es alquilo C0-3, -alquil C2-3-NR 7 R 8 , cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hidroxi-alquilo C0-4- opcionalmente sustituido además con hidroxi, alcoxi C1-2alquilo C2-4-, o alquilo C1-2-S(O)n-alquilo C2-3-; n es 0, 1, ó 2; R 5 es hidrógeno, hidroxi-alquilo C2-3-, alcoxi C1-2alquilo C0-4-, o arilo, hetarilo, o heterociclilo; en el que un anillo R 5 que contiene un nitrógeno heterocíclico está opcionalmente mono-sustituido en el nitróge- no anular con alquilo C1-4, bencilo, benzoilo, alquilo C1-4-C(O)-, -SO2-alquilo C1-4, -SO2N(alquilo C0- 4)(alquilo C0-4), alcoxi C1-4-carbonilo, o aril(alcoxi C1-4)carbonilo; y en el que los anillos R 5 están opcionalmente mono-sustituidos en un carbono anular con halógeno, ciano, alquilo C1-4-C(O)-, alquilo C1-4-SO2-, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxi, -N(alquilo C0- 4)(alquilo C0-4), hidroxi-alquilo C0-4-, o alquil C0-4carbamoilo-, con la condición de que no se incluya ningún nitrógeno cuaternizado; o dos enlaces en un carbono anular del grupo heterociclilo pueden formar opcionalmente un sustituyente oxo (=O); R 6 es alquilo C1-4, arilo, o hetarilo; R 7 y R 8 son independientemente alquilo C0-4, cicloalquilo C3-6, o CO(alquilo C1-4); R 9 es alquilo C1-4, o cicloalquilo C3-6; R 10 es alquilo C0-4, o cicloalquilo C3-6; y R 11 y R 12 son independientemente alquilo C0-4, o, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo de 4 a 6 miembros; con la condición de que no hayan enlaces nitrógenooxígeno, nitrógeno-nitrógeno, oxígeno-oxígeno o nitrógeno-halógeno en el agrupamiento -Y-Z-R 3

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a hidrazidas del ácido pirrolopiridin-2-carboxílico. En particular, la pre-sente invención se refiere a hidrazidas del ácido pirrolo-piridin-2-carboxílico que son inhibidores de glucógeno fos-forilasa.

La diabetes de tipo I dependiente de insulina y la diabetes de tipo II no dependiente de insulina continúan presentando dificultades de tratamiento incluso aunque existen regímenes clínicamente aceptados que incluyen di-eta, ejercicio, agentes hipoglucémicos, e insulina. El tra-tamiento depende del paciente; por lo tanto, todavía existe la necesidad de nuevos agentes hipoglucémicos, particular-mente aquellos que se pueden tolerar mejor con unos pocos efectos adversos.

El hígado y algunos otros órganos producen glucosa (elevando de ese modo el nivel de azúcar en sangre) rom-piendo el glucógeno o sintetizando glucosa a partir de mo-léculas precursoras pequeñas. La ruptura del glucógeno está catalizada por la enzima glucógeno fosforilasa. En conse-cuencia, la inhibición de la glucógeno fosforilasa (“GP”) puede reducir los niveles elevados de azúcar en sangre en pacientes diabéticos.

De forma similar, la hipertensión y sus patologías asociadas, tales como, por ejemplo, aterosclerosis, lipide-mia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia, se han asociado con niveles elevados de insulina (hiperinsulinemia), que pueden conducir a niveles anormales de azúcar en sangre. Además, se puede producir isquemia del miocardio. Tales en-fermedades se pueden tratar con agentes hipoglucémicos, in-cluyendo compuestos que inhiben la glucógeno fosforilasa. En consecuencia, se acepta que los compuestos que inhiben la glucógeno fosforilasa (véase, por ejemplo, la patente U.S. nº 6.297.269) son útiles en el tratamiento de diabe-tes, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, aterosclerosis o isquemia del miocardio. No obstante, sería deseable obtener otros nuevos compuestos que inhibiesen la glucógeno fosforilasa.

R. Kurukulasuriya, J.T. Link, et al., Current Medici-nal Chem., 10:99-121(2003) describen “Prospects for Pharma-cologic Inhibition of Hepatic Glucose Production”. R. Kuru-kulasuriya, J.T. Link, et al., Current Medicinal Chem., 10: 123-153(2003) describen “Potential Drug Targets and Pro-gress Towards Pharmacologic Inhibition of Hepatic Glucose Production”.

La patente U.S. nº 6.297.269 y la patente europea nº EP 0832066 describen N-(indol-2-carbonil)amidas sustitui-das, y derivados, como inhibidores de glucógeno fosforila-sa. Las patentes U.S. nos 6.107.329 y 6.277.877 describen N-(indol-2-carbonil)glicinamidas sustituidas, y derivados, como inhibidores de glucógeno fosforilasa. La patente U.S. nº 6.399.601 describe pirrolilamidas bicíclicas como in-hibidores de glucógeno fosforilasa. La Publicación de Pa-tente Internacional nº WO 03/037864 describe derivados de indol como inhibidores de glucógeno fosforilasa. Las Soli-citudes de Patentes Europeas nos EP 0978276 y EP 1136071 describen inhibidores de glucógeno fosforilasa humana y su uso. La Publicación de Patente Internacional nº WO 01/68055 describe inhibidores de glucógeno fosforilasa. La patente U.S. nº 5.952.322 describe un método para reducir el daño del tejido isquémico no cardiaco usando inhibidores de glu-cógeno fosforilasa.

La Solicitud de Patente Europea nº EP1177791 describe el uso de inhibidores de glucógeno fosforilasa para inhibir el crecimiento celular anormal, por ejemplo en el trata-miento de cáncer y trastornos hiperproliferativos.

La Publicación de Patente Internacional nº WO 04/104001 (publicada después de la fecha de prioridad de la presente Solicitud) describe inhibidores de glucógeno fos-forilasa de tipo amida de ácido pirrolopiridin-2-carboxílico.

La Publicación de Patente Internacional nº WO 04/113345 publicada después de la fecha de prioridad de la presente Solicitud) describe compuestos pirrólicos conden-sados como inhibidores de glucógeno fosforilasa.

La Publicación de Patente Internacional nº WO 01/55146 describe arilamidinas. La Publicación de Patente Internacional nº WO 01/62775 describe péptidos antiarrítmi-cos. La Publicación de Patente Internacional nº WO 01/96346 describe compuestos tricíclicos. La Publicación de Patente Internacional nº WO 02/16314 describe compuestos poliamíni-cos sustituidos. La Publicación de Patente Internacional nº WO 02/20475 describe inhibidores de la actividad de serina proteasa. La Publicación de Patente Internacional nº WO 02/40469 describe antagonistas del receptor de bombesina. La Publicación de Patente Internacional nº WO 02/46159 des-cribe derivados de guanidina y amidina. La Publicación de Patente Internacional nº WO 00/69815 describe derivados amínicos cíclicos sustituidos con ureido.

La Publicación de Patente Internacional nº WO 00/43384 describe compuestos heterocíclicos aromáticos. Las Publicaciones de Patentes Internacionales nos WO 02/26697 y WO 00/76970 describen derivados aromáticos. La Publicación de Patente Internacional nº WO 01/32622 describe indoles. La Solicitud de Patente Europea nº EP 1101759 describe com-puestos de fenilazol. La Solicitud de Patente Europea nº EP 1179341 describe compuestos amínicos cíclicos. La patente U.S. nº 6.037.325 describe compuestos heterocíclicos susti-tuidos. La patente U.S. nº 5.672.582 describe derivados ci-clohexilamínicos sustituidos en la posición 4. La Solicitud de Patente Europea nº EP 1201239 describe antagonistas de CCR3 amínicos cíclicos. La Publicación de Patente Interna-cional nº WO 98/25617 describe arilpiperazinas sustituidas. La patente U.S. nº 5.756.810 describe la preparación de compuestos de 3-nitrobenzoato.

La patente U.S. nº 5.710.153 describe compuestos de tetrazol. Las patentes U.S. nos 6.174.887 y 6.420.561 des-criben compuestos amídicos. S.P. Hiremath et al., Acta Ciencia Indica, XVIII:397(1992) describen la síntesis y ac-tividades biológicas de indoliltiosemicarbazidas y semicar-bazidas. La Publicación de Patente Internacional nº WO 96/36595 describe fenilsulfonamidas 3,4-disustituidas. La patente U.S. nº 5.618.825 describe librerías de sulfonami-das combinatorias. La Solicitud de Patente Europea nº EP 0810221 describe derivados heterocíclicos que contienen oxígeno. La Solicitud de Patente Europea nº EP 0345990 des-cribe compuestos polipeptídicos. La Solicitud de Patente Europea nº EP 0254545 describe compuestos diamínicos.

La Publicación de Patente Internacional nº WO 97/31016 describe inhibidores de procesos mediados por SH2. La patente U.S. nº 6.034.067 describe inhibidores de serina proteasas. La Publicación de Patente Internacional nº WO 97/17985 y la patente U.S. nº 6.107.309 describen compues-tos hemorreguladores. La patente U.S. nº 6.432.921 describe inhibidores de trombina. La Solicitud de Patente del Reino Unido nº GB 2292149 describe inhibidores peptídicos de la enzima conversora de pro-interleucina-1. La patente U.S. nº 5.821.241 describe antagonistas del receptor de fibrinó-geno.

La Publicación de Patente Internacional nº WO 01/02424 describe compuestos peptídicos del ácido borónico. Las patentes U.S. nos 6.001.811, 5.869.455 y 5.618.792 des-criben peptoides oxadiazólicos, tiadiazólicos y triazóli-cos. Las patentes U.S. nos 5.885.967, 6.090.787 y 6.124.277 describen derivados peptídicos que inhiben la trombina. La patente U.S. nº 6.455.529 describe antagonistas del recep-tor de adhesión. La patente U.S. nº 6.410.684 describe in-hibidotes de serina proteasas.

La Publicación de Patente Internacional nº WO 01/94310 describe alcaloides bis-heterocíclicos. La Publi-cación de Patente U.S. nº 20030004162A1, la Solicitud de Patente Europea nº EP 0846464 y la Publicación de Patente Internacional nº WO 96/39384 describen inhibidores de glu-cógeno fosforilasa. La Publicación de Patente Internacional nº WO 97/28798 describe derivados de pirrolidina. La paten-te U.S. nº 5.346.907 describe análogos de aminoácidos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Los compuestos de fórmula (I):

o sus sales farmacéuticamente aceptables, son inhibidores de glucógeno fosforilasa, y son útiles en el tratamiento profiláctico o terapéutico de diabetes, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hi-pertensión, aterosclerosis o isquemia tisular,...

1. Un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo, en el que:

uno de X1, X2, X3 y X4 es N y los otros son C;

Y es -C(O)-, -S(O)2-, o -C(NH)-;

Z es alquileno C1-4, oxígeno, -(CH2)mO-, -O(CH2)m-, -NR-, -(CH2)mNR-, -NR(CH2)m-, -(CH2)mS(O)2-, o un enlace

m es 1, 2, 3 ó 4;

R es alquilo C0-4, alquil C0-4-arilo, o alquil C0-4-hetarilo;

R1 y R1' son cada uno independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C0-4, alcoxi C1-4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etenilo, o etinilo;

R2 es alquilo C0-4, COOR6, COR6, alcoxi C1-4-alquil C1-4-, hidroxi-alquil C1-4-, cicloalquil-alquil C0-4-, aril-alquil C0-4-, o hetaril-alquil C0-4-, en el que cualquiera de los anillos arilo o hetarilo están opcional-mente sustituidos con 1-2 sustituyentes halógeno, cia-no, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -N(alquilo C0-4)(alquilo C0-4), -SO2-alquilo C1-4, -SO2N(alquilo C0-4)(alquilo C0-4), hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, o trifluoro-metilo independiente

R3 es hidrógeno, -COO-alquilo C0-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, aril-alquil C1-4-tio-, -alquil C0-4-arilo, -alquil C0-4-hetarilo, -alquil C0-4-cicloalquilo, o –alquil C0-4-heterociclilo, en el que cualquiera de los anillos está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes halóge-no, ciano, alquilo C1-4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -alquil C0-4-NHC(O)O(alquilo C1-4), -alquil C0-4-NR7R8, -C(O)R9, alcoxi C1-4-alquil C0-4-, -COO-alquilo C0-4, -alquil C0-4-NHC(O)R9, -alquil C0-4-C(O)N(R10)2, -alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, hidroxi-alquilo C0-4-, -NHSO2R10, -SO2(alquilo C1-4), -SO2NR11R12, heteroci-clilo de 5 a 6 miembros, fenil-alcoxi C0-2, o fenil-alquilo C0-2 independientes, en el que fenilo está op-cionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -N(alquilo C0-4)(alquilo C0-4), -SO2-alquilo C1-4, -SO2N(alquilo C0-4)(alquilo C0-4), hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo independientes, o dos enlaces en un carbono anular del grupo heterociclilo pueden formar opcionalmente un sustituyen

o R3 es -NR4(-alquil C0-4-R5);

R4 es alquilo C0-3, -alquil C2-3-NR7R8, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hidroxi-alquilo C0-4- op-cionalmente sustituido además con hidroxi, alcoxi C1-2-alquilo C2-4-, o alquilo C1-2-S(O)n-alquilo C2-3-;

n es 0, 1, ó 2;

R5 es hidrógeno, hidroxi-alquilo C2-3-, alcoxi C1-2-alquilo C0-4-, o arilo, hetarilo, o heterociclilo; en el que un anillo R5 que contiene un nitrógeno heterocí-clico está opcionalmente mono-sustituido en el nitróge-no anular con alquilo C1-4, bencilo, benzoilo, alquilo C1-4-C(O)-, -SO2-alquilo C1-4, -SO2N(alquilo C0-4)(alquilo C0-4), alcoxi C1-4-carbonilo, o aril(alcoxi C1-4)carbonilo; y en el que los anillos R5 están opcio-nalmente mono-sustituidos en un carbono anular con halógeno, ciano, alquilo C1-4-C(O)-, alquilo C1-4-SO2-, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxi, -N(alquilo C0-4)(alquilo C0-4), hidroxi-alquilo C0-4-, o alquil C0-4-carbamoilo-, con la condición de que no se incluya nin-gún nitrógeno cuaternizado; o dos enlaces en un carbono anular del grupo heterociclilo pueden formar opcional-mente un sustituy

R6 es alquilo C1-4, arilo, o hetarilo;

R7 y R8 son independientemente alquilo C0-4, cicloalqui-lo C3-6, o CO(alquilo C1-4);

R9 es alquilo C1-4, o cicloalquilo C3-6;

R10 es alquilo C0-4, o cicloalquilo C3-6; y

R11 y R12 son independientemente alquilo C0-4, o, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo de 4 a 6 miembros;

con la condición de que no hayan enlaces nitrógeno-oxígeno, nitrógeno-nitrógeno, oxígeno-oxígeno o nitró-geno-halógeno en el agrupamiento -Y-Z-R3.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X3 es N.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X1 es N.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es -C(O)- o -S(O)2-.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindi- caciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es alquileno C1-4, oxígeno, -(CH2)mO-, -NR- o un enlace.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1, o una sal farmacéuticamente acepta-ble del mismo, en el que R1 y R1' son cada uno independien-temente hidrógeno o halógeno.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que uno de R1 y R1' es hidrógeno y el otro es 5-cloro.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es hidrógeno.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es hidrógeno, -NR4R5, -NR4(-alquilo C1-4-R5), arilo, hetarilo, o heterociclilo, en el que cualquiera de los anillos está opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1.

10. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 tal como se define en uno cualquiera de los Ejemplos 1 a 25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección en la cual la glucógeno fosforilasa desempeña un papel.

13. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes.

14. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la prevención de diabetes en un ser humano que demues-tra hiperglucemia prediabética o tolerancia alterada a la glucosa.

15. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hipercolesterolemia, hiperinsuline-mia, hiperlipidemia, hipertensión, aterosclerosis o isque-mia tisular, o para lograr cardioprotección o inhibición del crecimiento celular anormal.

16. Un compuesto de fórmula (IV):

en la que R1, R1', R2, X1, X2, X3 y X4 son como se define en la reivindicación 1, o un derivado protegido del mismo.