AGONISTAS DE GPCR PIPERIDÍNICOS.

La presente invención se refiere a agonistas del receptor acoplado a proteína G (GPCR). En particular, la presente invención se refiere a agonistas de GPCR que son útiles para el tratamiento de obesidad, por ejemplo como reguladores de la saciedad, síndrome metabólico y para el tratamiento de diabetes. La obesidad se caracteriza por una masa excesiva de tejido adiposo con relación al tamaño corporal. Clínicamente, la masa de grasa corporal se estima mediante el índice de masa corporal (IMB; peso (kg)/altura (m) 2 ), o circunferencia de la cintura. Se considera que los individuos son obesos cuando el IMB es mayor que 30, y hay consecuencias médicas establecidas por el hecho de tener sobrepeso. Desde hace tiempo un punto de vista médico aceptado ha sido que un aumento del peso corporal, especialmente como resultado de grasa corporal abdominal, está asociado con un aumento del riesgo de diabetes, hipertensión, cardiopatía, y otras numerosas complicaciones de salud, tales como artritis, apoplejía, enfermedad vesicular, problemas musculares y respiratorios, lumbalgia, e incluso ciertos cánceres. Los enfoques farmacológicos para el tratamiento de la obesidad han estado relacionados principalmente con la reducción de la masa de grasa alterando el balance entre la ingesta y el gasto de energía. Muchos estudios han establecido claramente la relación entre adiposidad y la circuitería cerebral implicada en la regulación de la homeostasia energética. Signos directos e indirectos sugieren que las rutas serotonérgicas, dopaminérgicas, adrenérgicas, colinérgicas, endocannabinoideas, opioideas, e histaminérgicas, además de muchas rutas neuropeptídicas (por ejemplo, neuropéptido Y y melanocortinas), están implicadas en el control central de la ingesta y gasto de energía. Los centros hipotalámicos también son capaces de percibir hormonas periféricas implicadas en el mantenimiento del peso corporal y grado de adiposidad, tales como insulina y leptina, y péptidos derivados del tejido graso. Los fármacos dirigidos a la patofisiología asociada con diabetes Tipo I dependiente de insulina y diabetes Tipo II no dependiente de insulina tienen muchos efectos secundarios potenciales y no se dirigen adecuadamente a la dislipidemia e hiperglucemia en una proporción elevada de pacientes. El tratamiento está centrado a menudo en las necesidades individuales del paciente usando dieta, ejercicio, agentes hipoglucémicos e insulina, pero existe una necesidad continua de nuevos agentes antidiabéticos, particularmente aquellos que pueden ser tolerados mejor con menores efectos adversos. De forma similar, el síndrome metabólico (síndrome X) pone a las personas en riesgo elevado de arteriopatía coronaria, y se caracteriza por un racimo de factores de riesgo, incluyendo obesidad central (tejido graso excesivo en la región abdominal), intolerancia a la glucosa, triglicéridos elevados y bajo colesterol HDL, y tensión arterial elevada. La isquemia miocárdica y la enfermedad microvascular es una morbilidad establecida, asociada con síndrome metabólico no tratado o malamente controlado. Existe una necesidad continua de nuevos agentes contra la obesidad y antidiabéticos, particularmente aquellos que sean bien tolerados con pocos efectos adversos. GPR119 (previamente denominado como GPR116) es un GPCR identificado como SNORF25 en el documento WO 00/50562 que describe tanto los receptores humanos como de rata, y el documento US 6.468.756 también describe el receptor de ratón (números de acceso: AAN95194 (humano), AAN95195 (rata) y ANN95196 (ratón)). En seres humanos, GPR119 se expresa en el páncreas, intestino delgado, colon y tejido adiposo. El perfil de expresión del receptor GPR119 humano indica su utilidad potencial como una diana para el tratamiento de obesidad y diabetes. Las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 2005/061489, WO 2006/070208, WO 2006/067531 y WO 2006/067532 describen derivados heterocíclicos como agonistas del receptor GPR119. Las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 2007/003960, WO 2007/003961, WO 2007/003962 y WO 2007/003964 (publicadas después de la fecha de prioridad de la presente Solicitud) describen agonistas del receptor GPR119 adicionales. La presente invención se refiere a agonistas de GPR119 que son útiles para el tratamiento de obesidad, por ejemplo como reguladores periféricos de la saciedad, síndrome metabólico y para el tratamiento de diabetes. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula (I): 2   o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son agonistas de GPR119, y son útiles para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la obesidad y diabetes. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que uno de X e Y es O y el otro es N; uno de E y Q es N y el otro es CH; R 1 es SO2R 5 o CONHR 6 ; R 2 es hidrógeno o metilo; R 3 es hidrógeno o metilo; R 4 es alquilo de C2-5; R 5 es alquilo de C1-3; y R 6 es hidrógeno, alquilo de C1-3, o alquilo de C2-3 sustituido con hidroxi. En una realización de la invención, X es O y en otra Y es O. X es preferiblemente O. Y es preferiblemente N. Q es preferiblemente N. E es preferiblemente CH. Cuando R 1 es CONHR 6 , R 2 es preferiblemente metilo. En una realización de la invención, R 3 es hidrógeno, y en otra R 3 es metilo. Cuando R 3 es metilo, el estereocentro creado tiene preferiblemente la configuración (R). R 4 es preferiblemente alquilo de C3-4, particularmente n-propilo, isopropilo, o terc-butilo, incluso más preferiblemente alquilo de C3, especialmente isopropilo. R 5 es preferiblemente metilo. Cuando R 6 es alquilo de C2-3 sustituido con hidroxi, puede estar sustituido con uno o más, por ejemplo 1 ó 2, preferiblemente 1 grupo hidroxi. 3   R 6 es preferiblemente alquilo de C1-3 o alquilo de C2-3 sustituido con hidroxi, más preferiblemente alquilo de C2-3 sustituido con hidroxi, por ejemplo 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-metiletilo, 2,3-dihidroxipropilo o 2-hidroxi-1hidroximetiletilo, preferiblemente 2-hidroxietilo o 2-hidroxi-1-metiletilo, incluso más preferiblemente 2-hidroxi-1metiletilo, especialmente (R)-2-hidroxi-1-metiletilo. Aunque los grupos preferidos para cada variable se han enunciado generalmente antes de forma separada para cada variable, los compuestos preferidos de esta invención incluyen aquellos en los que varias o cada variable en la fórmula (I) se selecciona de los grupos listados preferidos, más preferidos o particularmente listados para cada variable. Por lo tanto, esta invención pretende incluir todas las combinaciones de grupos listados preferidos, más preferidos y particularmente listados. Los compuestos específicos de la invención que se pueden mencionar son aquellos incluidos en los Ejemplos y sus sales farmacéuticamente aceptables. Como se usa aquí, salvo que se establezca lo contrario, alquilo significa cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y terc-butilo, y pentilo. El término halo incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, en particular flúor o cloro, especialmente flúor. Los compuestos descritos aquí pueden contener uno o más centros asimétricos, y de este modo pueden dar lugar a diastereómeros e isómeros ópticos. La presente invención incluye todos los tales diastereómeros posibles así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros, todos los posibles isómeros geométricos, y sus sales farmacéuticamente aceptables. La fórmula (I) anterior se muestra sin una estereoquímica definida en ciertas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Adicionalmente, también están incluidas las mezclas de estereoisómeros así como los estereoisómeros específicos aislados. Durante el transcurso de los procedimientos sintéticos usados para preparar tales compuestos, o en al usar procedimientos de racemización o epimerización conocidos por los expertos en la técnica, los productos de tales procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros. Cuando el compuesto de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables existan en la forma de solvatos o formas polimórficas, la presente invención incluye cualesquiera solvatos y formas polimórficas posibles. Un tipo de un disolvente que forma el solvato no está particularmente limitado en la medida en que el disolvente sea farmacológicamente aceptable. Por ejemplo, se pueden usar agua, etanol, propanol, acetona o similares. La expresión sales farmacéuticamente aceptables se refiere a sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que uno de X e Y es O y el otro es N; uno de E y Q es N y el otro es CH; R 1 es SO2R 5 o CONHR 6 ; R 2 es hidrógeno o metilo; R 3 es hidrógeno o metilo; R 4 es alquilo de C2-5; R 5 es alquilo de C1-3; y R 6 es hidrógeno, alquilo de C1-3, o alquilo de C2-3 sustituido con hidroxi. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es O. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es O. 4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 1 es SO2R 5 . 5. Un compuesto según la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 1 es SO2CH3. 6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 1 es CONHR 6 . 7. Un compuesto según la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 6 es alquilo de C1-3 o alquilo de C2-3 sustituido con hidroxi. 8. Un compuesto según la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 6 es alquilo de C2-3 sustituido con hidroxi. 9. Un compuesto según la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 6 es 2hidroxietilo o 2-hidroxi-1-metiletilo. 10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 3 es hidrógeno. 11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 3 es metilo. 12. Un compuesto según la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 3 es metilo, y el estereocentro producido tiene la configuración (R). 13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 4 es alquilo de C3-4. 14. Un compuesto según la reivindicación 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 4 es isopropilo. 15. N-((R)-2-Hidroxi-1-metiletil)-6-{3-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidin-4-il]propoxi}-2-metilnicotinamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 22   16. 6-{3-[1-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-il]propoxi}-2-metilnicotinamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 17. N-((R)-2-Hidroxi-1-metil-etil)-6-{(R)-3-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidin-4-il]butoxi}-2-metilnicotinamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 18. N-(2-Hidroxietil)-6-{(R)-3-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-il]butoxi}-2-metilnicotinamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 19. N-((R)-2-Hidroxi-1-metil-etil)-6-{3-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-il]propoxi}-4-metilnicotinamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 20. N-(2-Hidroxi-1-hidroximetiletil)-6-{3-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-il]propoxi}-2-metilnicotinamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 21. N-(2-Hidroxietil)-6-{3-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidin-4-il]propoxi}-2-metilnicotinamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 22. N-((R)-2-Hidroxipropil)-6-{3-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-il]propoxi}-2-metilnicotinamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 23. N-((S)-2,3-Dihidroxipropil)-6-{3-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-il]propoxi}-2-metilnicotinamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 24. N-(2-Hidroxietil)-6-{3-[1-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)piperidin-4-il]propoxi}-2-metilnicotinamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 25. N-((R)-2-Hidroxi-1-metiletil)-6-{3-[1-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-il]propoxi}-2-metilnicotinamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 26. N-(2-Hidroxi-1-hidroximetiletil)-6-{3-[1-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)piperidin-4-il]propoxi}-2-metilnicotinamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 27. N-((S)-2,3-Dihidroxipropil)-6-{3-[1-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-il]propoxi}-2-metilnicotinamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 28. 6-{3-[1-(5-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-il]propoxi}-2-metilnicotinamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 29. 6-{(R)-3-[1-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidin-4-il]butoxi}-2-metilnicotinamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 30. 2-{3-[1-(3-Isopropil[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidin-4-il]propoxi}-5-metanosulfonilpiridina o 2-{(R)-3-[1-(3-isopropil- [1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidin-4-il]butoxi}-5-metanosulfonilpiridina; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. 31. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 32. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la regulación de la saciedad. 33. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de obesidad. 34. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de diabetes. 35. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de síndrome metabólico (síndrome X), tolerancia alterada a la glucosa, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL, o hipertensión. 36. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento. 37. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 35. 23