Un agente para uso en la profilaxis o mejora de un "trastorno gastrointestinal funcional",

que comprende una sal del ácido glutámico con un aminoácido básico como ingrediente activo.

Agente y alimento para prevenir y/o mejorar los trastornos digestivos funcionales.

Campo tecnico El presente invento se refiere a un agente para uso en la profilaxis o mejora de un trastorno gastrointestinal funcional. Mas particularmente, el presente invento se refiere a un agente para uso en la profilaxis o mejora de trastornos gastrointestinales funcionales (FGIDs; del ingles, functional gastrointestinal disorders) , particularmente disfunciones gastrointestinales superiores tales como dispepsia funcional (FD; del ingles, functional dyspepsia) (por ejemplo, dolor abdominal, est6mago pesado o pirosis) , y enfermedad por reflujo gastroesofagico (GERD; del ingles, gastroesophageal reflux disease) ; un promotor de la función de motilidad gastrointestinal; o un agente para la profilaxis o mejora de la disfagia. El presente invento tambien se refiere a un alimento para la profilaxis o mejora de un trastorno gastrointestinal funcional.

Tecnica fundamental Incluso con el desarrollo del diagnóstico endoscópico, hay muchos casos en que una dolencia con sintomas gastrointestinales superiores tales como dolor abdominal superior, malestar, est6mago pesado posprandial, nauseas y v6mitos no puede ser totalmente explicada. A dicho estado, en el que se presenta un sintoma gastrointestinal pero no se encuentra una enfermedad organica mediante un reconocimiento general que incluye un examen endoscópico y del que no se dispone de hallazgos para elucidar el sintoma, se hace referencia como FD [dispepsia funcional; dispepsia no ulcerosa (NUD; del ingles, nonulcer dyspepsia) ; dolencia abdominal superior indefinida]. De acuerdo con la American Gastroenterological Association, la FD se define como una patologia en que no se observan enfer

medades organicas tales como ulcera peptica y sintomas cancerosos, pero en que una dolencia abdominal superior indefinida continua durante 4 semanas o mas con sintomas tales como sensación de plenitud en el abdomen, nauseas/v6mitos, dolor abdominal superior, anorexia o movimiento intestinal anormal, basados en la retención de contenidos en el est6mago. Por otro lado, en Japón, se ha determinado que dicho caso es una "dolencia gastrointestinal del abdomen superior asociada con gastritis crónica" al margen de hallazgos organicos, y, en situaciones clinicas, se ha diagnosticado convencionalmente como "gastritis" o "gastritis crónica". Actualmente, el subtipo de FD incluye un tipo de sintoma ulceroso, un tipo de dismotilidad gastrointestinal y un tipo inespecifico, que incluyen gastroatonia convencional, dispepsia nerviosa y neurosis gastrica.

Incluso en los casos en que se observa claramente una enfermedad organica (esofagitis por reflujo, ulcera peptica, gastritis aguda, cancer gastrointestinal, enfermedad pancreatica/biliar, etc.) , tambien se encuentran dolor abdominal, malestar, est6mago pesado posprandial, nauseasv6mitos y similares. En consecuencia, existe la urgente necesidad de la mejora de dicha molesta sensación para asegurar una mejor calidad de vida de los pacientes. Cuando se junta la NUD con una dolencia indefinida en el abdomen inferior, tal como dificultad para defecación, sensación de falta de alivio despues de la defecación, dolor abdominal o sensación de plenitud en el abdomen a causa del estrefimiento, se supone que aproximadamente el 30%50% de la población total de Japón ha experimentado cierta dolencia gastrointestinal indefinida. Se considera que el desarrollo de la dolencia abdominal indefinida esta influido por el sexo, la edad, el estres o el sobrepeso debido a la dieta de tipo occidental, y es una enfermedad que representa a la socie

45 dad moderna junto con las enfermedades relacionadas con el tipo de vida. Aun cuando es una enfermedad tan grave, meramente se sugiere que en la etiologia de la dolencia gastrointestinal indefinida estan implicadas diversas enfermedades (gastritis crónica, diabetes, sobrepeso, estrefimiento, etc.) , y el unico mecanismo sugerido de su inicio es una función de motilidad gastrointestinal degradada. Ademas, muchos de los pacientes con una enfermedad degenerativa progresiva del cerebro tal como enfermedad de Parkinson, corea de Huntington o atrofia olivopontocerebelosa, o apoplejia cerebral, tambien desarrollan disfunción de la motilidad gastrointestinal, y se considera que es necesaria una mejora de la calidad de vida mediante la mejora de la función de motilidad gastrointestinal. Se considera que muchos de estos pacientes no pueden presentar una dolencia indefinida por si mismos, por ejemplo, a causa de una logopatia o una alteración de la conciencia. Por

55 lo tanto, un tratamiento que elimine una alteración por una sensación tal como una dolencia indefinida, simultaneamente con un tratamiento de la disfunción organica, conduce verdaderamente a una mejora de la calidad de vida. Hasta ahora se han usado antagonistas del receptor 5HT4 para el tratamiento de la FD. Por ejemplo, la cisaprida y la metoclopramida ejercen una acción hiperanacinesica sobre el est6mago y los intestinos y se han utilizado para el tratamiento de los sintomas y demas de la gastritis crónica, la sensación de plenitud en el abdomen, la esofagitis por reflujo, la dolencia abdominal indefinida y el seudoileo. Sin embargo, la metoclopramida muestra un efecto secundario de sintomas extrapiramidales causados por la acción sobre receptores D2 de dopamina en el sistema nervioso central, y tambien se ha aclarado que la cisaprida muestra sintomas parkinsonianos. Aunque tambien se han usado mosaprida, etc., el efecto no es siempre suficiente y aparecen efectos secundarios tales como sensación de plenitud

65 en el abdomen. Aunque se han usado antagonistas de H2 e inhibidores de la bomba de protones para el tratamiento

de la enfermedad por reflujo gastroesofagico (GERD) , es necesario un examen periódico ya que no se ha establecido la seguridad de la administración de larga duración. Por lo tanto, es dificil esperar un efecto de tratamiento de estos agentes farmaceuticos existentes mientras se asegura la suficiente seguridad.

Ademas, se conocen farmacos terapeuticos para la FD y la dolencia gastrointestinal indefinida que acompafan a un trastorno gastrointestinal organico, agonistas parciales del receptor 5HT3, nitroglicerol, farmacos liberadores de 6xido nitrico (en lo sucesivo NO) tales como el nitrato, etc. Sin embargo, puesto que los receptores de 5HT y las proteinas nitrergicas, que son las dianas de estos agentes farmaceuticos, se distribuyen no sólo en la membrana mucosa gastrointestinal sino tambien en órganos del cuerpo, incluyendo el cerebro, los agentes presentan diversas actividades fisiológicas. Para ser especificos, cuando se usa un antagonista de 5HT3 como un agente antiemetico, un agonista inespecifico del receptor 5HT3 provoca particularmente nauseas y v6mitos. Tambien se sabe que la liberación inespecifica de NO en la circulación sistemica provoca presión sanguinea baja. Por lo tanto, es necesario desarrollar un agente farmaceutico seguro y muy eficaz que pueda actuar sobre estas dianas sólo en los órganos gastrointestinales.

Por otra parte, se ha comunicado que la glutamina muestra un efecto de mejora de enfermedades organicas gastrointestinales, tales como las ulceras, sin expresar un efecto secundario [M. Elia y P. G. Lunn, Nutrition, julioagosto de 1997, 13 (78) : 7437]. Sin embargo, la glutamina presenta poca solubilidad, es muy inestable en disolución acuosa y carece de conveniencia. En un informe se ha documentado que la adición de glutamato monos6dico solo y de tanto acido glutamico como inosinato s6dico a la dieta puede potenciar la secreción gastrica en un modelo experimental de gastritis atrófica, que tambien es una de las enfermedades organicas [L. S. Vasilevskaia et al., Vopr Pitan., mayojunio de 1993, (3) : 2933; M. V. Rymshina y L. S. Vasilevskaia, Vopr Pitan., 1996, (1) : 911]. Se ha confirmado que el glutamato monos6dico potencia la secreción gastrica en pacientes con gastritis atrófica y que, ademas, el acido glutamico y el inosinato s6dico presentan potencial para ser promotores de la digestión en pacientes con gastritis atrófica [A. M. Kochetkov, Vopr Pitan., septiembrediciembre de 1992, (56) : 1922; G. K. Shlygin, Klin Med (Mosk) , agosto de 1991, 69 (8) : 6670]. Sin embargo, no se ha sugerido aun un efecto de tratamiento del acido glutamico y el inosinato s6dico para la anormalidad sensorial (dolencia indefinida) asociada con NUD y trastornos digestivos.

Ademas, hay informes sobre diversos intentos para mejorar la función gastrointestinal y aumentar la eficacia del apoyo nutritivo en pacientes con un trastorno... [Seguir leyendo]

1. Un agente para uso en la profilaxis o mejora de un "trastorno gastrointestinal funcional", que comprende una sal

del acido glutamico con un aminoacido basico como ingrediente activo. 5

2. El agente de la Reivindicación 1, en que el aminoacido basico es seleccionado del grupo que consisteenarginina, lisina y ornitina.

3. El agente de la Reivindicación 1, en que el aminoacido basico es arginina. 10

4. Un agente para uso en la profilaxis o mejora de un trastorno gastrointestinal funcional, que comprende una sal del acido glutamico con arginina como ingrediente activo.

5. El agente de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en que dicho trastorno gastrointestinal funcional es una 15 disfunción gastrointestinal superior.

6. El agente de la Reivindicación 5, en que dicha disfunción gastrointestinal superior es dispepsia funcional o enfermedad por reflujo gastroesofagico.

7. El agente de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en que la dosis diaria del ingrediente activo para un adulto es de 0, 01 g a 20 g.

8. Un agente para uso en la promoción de la función de motilidad gastrointestinal, que comprende una sal del

acido glutamico con un aminoacido basico como ingrediente activo. 25

9. Un agente para uso en la profilaxis o mejora de la disfagia, que comprende una sal del acido glutamico con un aminoacido basico como ingrediente activo.

10. Un alimento para uso en la promoción de la función de motilidad gastrointestinal, que comprende una sal del 30 acido glutamico con un aminoacido basico.

11. Un alimento para uso en la profilaxis o mejora de la disfagia, que comprende una sal del acido glutamico con un aminoacido basico.

12. Un agente de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, que es un alimento.

13. El alimento de cualquiera de las 1. a 12, en que el contenido de dicha sal del acido glutamico con un aminoacido basico es de 0, 01% en peso a 10% en peso.

14. El alimento de la Reivindicación 13, que es un alimento con propiedades saludables o un complemento dietetico.

15. El alimento de la Reivindicación 14, en que dicho alimento con propiedades saludables es un alimento para

usos saludables especificados o un alimento con propiedades de función nutritiva. 45

16. Un envase comercial que comprende una composición que comprende una sal del acido glutamico con un aminoacido basico, y un comunicado escrito que afirma que la composición puede o deberia ser utilizada para al menos un tipo seleccionado de entre profilaxis o mejora de un trastorno gastrointestinal funcional, promoción de la función de motilidad gastrointestinal, y profilaxis o mejora de la disfagia.

17. Un envase comercial de acuerdo con la Reivindicación 16, en que la composición es un alimento.

18. Uso de una sal del acido glutamico con un aminoacido basico para la producción de un agente, alimento o

envase comercial de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17. 55

FIGURA 1

FIGURA º