Agente terapéutico para enfermedades hepáticas que contiene un derivado de 2-amino-1,3-propanodiol como ingrediente activo.

El compuesto 2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,

3-propanodiol, o una de sus sales o hidratosfarmacéuticamente aceptable, de uso en el tratamiento de la enfermedad del hígado.

Agente terapéutico para enfermedades hepáticas que contiene un derivado de 2-amino-1, 3-propanodiol como ingrediente activo.

La presente invención se refiere a un nuevo agente terapéutico para tratar enfermedades del hígado, que contiene, como ingrediente activo, 2-amino-2-[4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil]etil-1, 3-propanodiol, compuesto que actúa como agonista del receptor de esfingosina-1-fosfato, o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptable.

Una enfermedad del hígado, la hepatitis, puede estar ocasionada por virus, alcohol y fármacos o drogas. Entre las hepatitis de diferente etiología la hepatitis viral es la más común. La hepatitis viral está ocasionada por virus de la hepatitis que infectan el hígado. En particular, se sabe que la hepatitis B y la hepatitis C conducen, no solamente a insuficiencia hepática aguda, sino también a cirrosis hepática y cáncer de hígado en una proporción significativamente alta (Documentos no patentes, 1 y 2) . De las más de 40.000 muertes que cada año resultan de cáncer de hígado y de cirrosis hepática en Japón, aproximadamente el 70% están infectadas con virus de la hepatitis C y aproximadamente el 20% con virus de la hepatitis B (Documento no patente, 3) .

En los últimos años han sido descubiertos extensamente agentes terapéuticos para el tratamiento de las hepatitis B y C. No obstante, incluso la lamivudina. uno de los agentes terapéuticos más prometedores para el tratamiento de la hepatitis B, no es eficaz en una extensión que elimine el virus de la hepatitis B (HBV) ) de la totalidad de los pacientes (Documento no patente, 4) . Aun cuando la introducción de interferones (IFN) ha producido avances recientes en el tratamiento de la hepatitis C, la terapia de combinación de preparaciones de IFN y ribavirina no es suficientemente eficaz (Documento no patente, 5) . A pesar del progreso de agentes terapéuticos convencionales, muchas personas infectadas constantemente con los virus todavía están necesitadas de tratamiento, dado que las hepatitis persistentes pueden conducir a cirrosis hepática y, en último lugar, a carcinoma de la célula hepática.

Recientemente, la hepatitis viral ha sido reconocida como una interacción inmunológica incompleta entre el huésped y los virus, sin eliminación viral. (Documento no patente, 6) . Se opina actualmente que los virus dañan las células del hígado sin lesionarlas directamente, sino como resultado de respuestas inmunitarias en las que las células inmunitarias del huésped tales como las células T citotóxicas, eliminan y destruyen las células del hígado infectadas. El tratamiento ideal de la hepatitis viral es, como es lógico, la eliminación del virus. Como en la hepatitis C, la carga viral no es necesariamente función de la gravedad de la inflamación de la hepatitis B.

Los portadores asintomáticos del HBV no tienen inflamación del hígado a pesar de llevar una carga viral alta. Cuando la eliminación del virus es imposible, otra opción es la de mantener a los pacientes en el estado de portadores asintomáticos del HBV en el que el virus sobrevive pero no causa inflamación. La presente invención proporciona compuestos que evitan el comienzo de la inflamación del hígado por supresión de la activación de las células T.

Derivados del 2-amino-1, 3-propanodiol son compuestos ya descritos (Documentos de patentes, 1 y 2) y se sabe que son útiles como inmunosupresores. No obstante, no existen estudios ni informes previos que demuestren su uso contra enfermedades del hígado o que sugieran su eficacia para suprimir la inflamación hepática.

Documento no patente, 1: Annu Rev. Biochem. 56: 651 (1987)

Documento no patente, 2: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87: 6547 (1990)

Documento no patente, 3: Sogo Rinsyo, 54: 449 (2005)

Documento no patente, 4: N. Engl. J. Med., 348: 848 (2003)

Documento no patente, 5: N. Engl. J. Med., 347: 975 /2002)

Documento no patente, 6: J. Clin. Invest., 99: 1472 (1997)

Documento de patente, 1 WO 2003/029184

Documento de patente, 2: WO 2003/029205.

Es un objeto de la presente invención proporcionar 2-amino-2-[4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil]etil-1, 3-propanodiol o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de enfermedades del hígado.

Los presentes solicitantes han ideado la presente invención basada en el descubrimiento de que el compuesto 2-amino-2-[4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil]etil-1, 3-propanodiol, compuesto que actúa como agonista del receptor de esfingosina-1-fosfato, así como sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables, puede utilizarse como agente terapéutico eficaz para enfermedades del hígado.

Por consiguiente, la presente invención concierne a lo siguiente:

1) El compuesto 2-amino-2-[4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil]etil-1, 3-propanodiol para usar en el tratamiento de la enfermedad del hígado 2) El compuesto para usar en el tratamiento de la enfermedad del hígado según el apartado 1) , en el que el compuesto es el hidrocloruro de 2-amino-2-[4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil]etil-1, 3-propanodiol y uno de sus hidratos.

3) El compuesto para usar en el tratamiento de la enfermedad del hígado según el apartado 1) ó 2) anterior, en el que la enfermedad del hígado es hepatitis, hígado graso, insuficiencia hepática tóxica, cirrosis hepática o una enfermedad del hígado asociada con las diabetes 4) Uso del 2-amino-2-[4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil]etil-1, 3-propanodiol o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptable, para fabricar un medicamento para tratar la enfermedad del hígado.

5) El uso según el apartado 4) anterior, en el que el compuesto es el hidrocloruro de 2-amino-2-[4- (3benciloxifeniltio) -2-clorofenil]etil-1, 3-propanodiol o uno de sus hidratos.

6) El uso según el apartado 4) ó 5) anterior, en el que la enfermedad del hígado es hepatitis, hígado graso, insuficiencia hepática tóxica, cirrosis hepática o una enfermedad del hígado asociada con las diabetes.

Según la presente invención se proporciona 2-amino-2-[4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil[etil-1, 3-propanodiol para usar en el tratamiento de enfermedades del hígado, compuesto que actúa como agonista del receptor de esfingosina-1-fosfato, y una de sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptable. Según la presente invención se proporciona también el compuesto según se describe anteriormente, para usar en el tratamiento de hepatitis, hígado graso, insuficiencia hepática tóxica, cirrosis hepática, enfermedades asociadas con las diabetes y otras enfermedades del hígado.

La Fig. 1 es un gráfico que muestra el efecto inhibitorio de KRP-203 sobre la elevación del nivel de ALT inducido por Con-A (p: ensayo PLSD de Fisher) .

La Fig. 2 muestra microfotografías que ponen de manifiesto el efecto inhibitorio de KRP-203 sobre la infiltración, inducida por Con A, de células inflamatorias en el hígado y la necrosis de los hepatocitos inducida por Con A (tinción con hematoxilina.eosina, X100) (A: Testigo; B: KRP-203 administrado en una dosis de 1 mg/kg) .

La Fig.3 muestra microfotografías que ponen de manifiesto el efecto inhibitorio de KRP-203 sobre la infiltración en el hígado de células T CD4+ inducida por Con A, (inmunotinción con anticuerpo anti-CD4, X200) (A: Testigo;

B: KRP-203 administrado en una dosis de 1 mg/kg) .

El compuesto de la presente invención es un nuevo agonista del receptor de esfingosina-1-fosfato Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la presente invención incluyen sales de adición de ácido tales como hidrocloruros, hidrobromuros, acetatos, trifluoroacetatos, metanosulfonatos, citratos y tartratos.

Ejemplos específicos de la presente invención incluyen el 2-amino-2-[4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil]etil-1, 3propanodiol o su hidrocloruro.

El compuesto de la presente invención está descrito en el documento WO 03/029205 y puede ser producido mediante los métodos descritos en esta publicación El compuesto de la presente invención y sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables, son eficaces para el tratamiento de diversas enfermedades de órganos, en particular enfermedades del hígado.

El compuesto de la presente invención puede ser administrado o bien sistémicamente, o bien localmente,... [Seguir leyendo]

1. El compuesto 2-amino-2-[4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil]etil-1, 3-propanodiol, o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptable, de uso en el tratamiento de la enfermedad del hígado.

2. El compuesto de uso en el tratamiento de la enfermedad del hígado, según la reivindicación 1, en el que el 5 compuesto es el hidrocloruro de 2-amino-2-[4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil]etil-1, 3-propanodiol o uno de sus hidratos.

3. El compuesto de uso en el tratamiento de la enfermedad del hígado, según la reivindicación 1 ó 2, en el que la enfermedad del hígado es hepatitis, hígado graso, insuficiencia hepática tóxica, cirrosis hepática o una enfermedad del hígado asociada con diabetes.

4. Uso de 2-amino-2-[4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil]etil-1, 3-propanodiol o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptable, para fabricar un medicamento para tratar la enfermedad del hígado 5. El uso según la reivindicación 4, en el que el compuesto es el hidrocloruro de 2-amino-2-[4- (3-benciloxifeniltio) -2clorofenil]etil-1, 3-propanodiol , o uno de sus hidratos.

6. El uso según la reivindicación 4 ó 5, en el que la enfermedad del hígado es hepatitis, hígado graso, insuficiencia 15 hepática tóxica, cirrosis hepática o una enfermedad del hígado asociada con diabetes.