Compuesto de fórmula**Fórmula**

donde

A se selecciona entre -C(≥

O)NH2 y -C(≥S)NH2;

R2 y R2a son ambos hidrógeno o R2 y R2a juntos son ≥O;R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), vinilo, arilo(C6-C14), bencilo,hidroxialquilo(C1-C6), imidazolilo, benzopiranonilo, benzimidazolilo, quinoxalinilo, pirazinilo, pirrolidinilo,pirazolilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranilo, benzodioxanilo,benzodioxolilo, tetrazolilo, morfolinilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, furanilo, oxazolilo,oxazolinilo, isoxazolilo, dioxanilo y tetrahidrofuranilo;

R4 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, amino, alcoxi(C1-C4), alquilo(C1-C20) y alquilo(C1-C20)sustituido con hidroxilo u ≥O;

R11 es hidrógeno;

R12 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C1-C4) y -NR13R14; o

R11 y R12 juntos son ≥O o ≥CH2;

R13 y R14 se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno y hidrocarburo(C1-C7); y

la línea discontinua representa un enlace doble opcional.

4. Hidroxibenzomoríanos.

Campo de la invención

La invención presente se refiere a 4-hidroxibenzomoríanos sustituidos en la posición 3 con carboxamida o 5 tiocarboxamida. Los compuestos son útiles como analgésicos, agentes antidiarreicos, anticonvulsivos, antitusivos, medicaciones contra la adicción y anti-cocaína.

Antecedentes de la invención

Desde el aislamiento de la morfina en 1805, los opiáceos han sido objeto de intensas investigaciones, habiéndose identificado miles de compuestos que tienen una actividad opiácea o similar a la de los opiáceos. En la terapia 10 humana se han utilizado muchos compuestos que interactúan con el receptor opioide, incluyendo aquellos utilizados para producir una analgesia (por ejemplo morfina) y para tratar la drogadicción (por ejemplo naltrexona y ciclazocina) . Casi todos los opioides terapéuticamente útiles del tipo benzazocina y morfinano tienen un grupo hidroxilo fenólico (OH) en su posición 8, según el sistema de numeración utilizado para las 2, 6-metano-3benzazocinas [por ejemplo ciclazocina y EKC (etilcetociclazocina) ], en posición 3, en el sistema de numeración

utilizado para los morfinanos (por ejemplo la morfina) .

numeración de benzomoríano

numeración de morfinano

Aunque los compuestos de la presente invención no tienen el anillo furano de los morfinanos, se utilizará el sistema de numeración de los morfinanos:

Las 2, 6-metano-3-benzazocinas también son conocidas como benzomoríanos y esta terminología se utilizará aquí indistintamente.

Hasta las publicaciones de Wentland y col. [Bio Org. Med. Chem. Lett. 11, 623-626 (2001) y Bio Org. Med. Chem. Lett. 11, 1717-1721 (2001) ], la experiencia invariable en la técnica de los setenta años anteriores había sido que la eliminación o sustitución del grupo 3-hidroxi fenólico conducía a compuestos farmacológicamente inactivos.

El documento US 2003/0187009 se refiere a opiáceos de este tipo útiles como analgésicos, agentes antidiarreicos, anticonvulsivos, etc. Sin embargo, estos opiáceos no tienen obligatoriamente una sustitución del hidroxilo en la posición 4 del anillo fenilo de la estructura morfinano; en particular no cuando el grupo 3-hidroxilo se ha sustituido por una serie de pequeños residuos neutros polares, tales como grupos carboxamida y tiocarboxamida.

Sumario de la invención

Ahora se ha encontrado que cuando el grupo 3-hidroxilo se reemplaza por una serie de pequeños residuos neutros polares, tales como grupos carboxamida y tiocarboxamida, la posición 4 adyacente se puede sustituir con un hidroxilo para producir compuestos con una afinidad extraordinaria por el receptor opioide. Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles como analgésicos, antipruriginosos, agentes antidiarreicos, anticonvulsivos, antitusivos, agentes anoréxicos y fármacos antiobesidad, así como en tratamientos para la hiperalgesia, drogadicción, depresión respiratoria, discinesia, dolor (incluyendo dolor neuropático) , síndrome de intestino irritable y trastornos de la motilidad gastrointestinal.

En un aspecto, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I:

Un compuesto de fórmula:

donde

A se selecciona entre -C (=O) NH2 y -C (=S) NH2;

R2 y R2a son ambos hidrógeno o R2 y R2a juntos son =O;

R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , vinilo, arilo (C6-C14) , bencilo, hidroxialquilo (C1-C6) , imidazolilo, benzopiranonilo, benzimidazolilo, quinoxalinilo, pirazinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, tetrazolilo, morfolinilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, furanilo, oxazolilo, oxazolinilo, isoxazolilo, dioxanilo y tetrahidrofuranilo;

R4 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, amino, alcoxi (C1-C4) , alquilo (C1-C20) y alquilo (C1-C20) sustituido con hidroxilo u =O;

R11

es hidrógeno;

R12

se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y -NR13R14;

o

R11 y R12 juntos son =O o =CH2;

R13 y R14 se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno y hidrocarburo (C1-C7) ; y

la línea discontinua representa un enlace doble opcional.

En otro aspecto, la descripción se refiere a métodos para tratar una enfermedad o afección mediante la modificación de una respuesta mediada por un receptor opioide. El método consiste en poner en contacto un compuesto de fórmula I con un receptor opioide. Las enfermedades y afecciones susceptibles de ser tratadas con los compuestos de la invención incluyen dolor, prurito, diarrea, síndrome del intestino irritable, trastorno de motilidad gastrointestinal, obesidad, depresión respiratoria, convulsiones, tos, hiperalgesia y drogadicción. El término “drogadicción”, tal como se utiliza aquí, incluye adicción al alcohol, a la nicotina, a opiáceos y a cocaína. En la literatura existen pruebas de que los compuestos también pueden ser útiles como inmunosupresores y antiinflamatorios, así como para reducir daños isquémicos (y cardioprotección) , para mejorar el aprendizaje y la memoria y para tratar la incontinencia urinaria.

Descripción detallada de la invención

Gracias a muchos años de estudios SAR, se sabe que el hidroxilo de los morfinanos y benzomoríanos interactúa con un sitio específico del receptor opioide. La exploración previa de la tolerancia de este sitio por grupos funcionales diferentes a los hidroxilos fenólicos ha resultado, de forma prácticamente invariable, en la pérdida completa o casi completa de la unión a opioides. Anteriormente ya se indicó (WO 02/36573) que el hidroxilo se

podría sustituir por uno de varios bioisósteros. Aunque una gama bastante amplia de carboxamidas primarias y secundarias, así como de carboxilatos, aminometilo, hidroximetilo e incluso dihidroimidazolilo han demostrado una unión en el rango deseado inferior a 25 nanomolar, se observa una actividad óptima con un grupo carboxamido, tiocarboxamido, hidroxiamidino o formamido. Ahora se ha comprobado que aquellos benzomoríanos con un hidroxilo en 4 y el bioisóstero "A" en posición 3 tienen un nivel sorprendente de actividad opioide.

La funcionalidad 3-hidroxilo fenólico de los benzomoríanos y morfinanos se puede convertir químicamente en una amida mediante la vía simple, flexible y conveniente descrita en los documentos WO 02/36573 y WO 2004/007449, y también se sintetizan fácilmente compuestos tiocarboxamido, hidroxiamidino y formamido tal como se describe en dichas publicaciones. Los residuos A preferentes son -C (=O) NH2 y -C (=S) NH2.

Es conocido en la técnica que los compuestos agonistas !, 8 y K presentan actividad analgésica; los compuestos

agonistas ! selectivos presentan actividad antidiarreica y son útiles para tratar la discinesia; los antagonistas ! y los agonistas K son útiles para tratar la adicción a la heroína, cocaína, alcohol y nicotina; los agonistas K también son agentes antipruriginosos y resultan útiles para tratar la hiperalgesia. En general, los isómeros dextrógiros de los morfinanos son útiles como antitusivos y anticonvulsivos.

En la siguiente tabla se muestran ejemplos de ligandos de receptor opioide conocidos por su alta afinidad.

La sustitución de

por en los compuestos de la tabla produce compuestos que presentan una gran afinidad por los receptores opioides.

Tabla Ligandos del Receptor Opioide; Morfina y Morfinanos

Nalorfina Naltrindol Nalbufina

1. naltrexamina Nalmefeno

nor-BNI (norbinaltorfimina)

Nº Reg. = 105618-26-2

En Aldrich, J.V. "Analgesics", Burgers Medicinal Chemistr y and Drug Discover y , M.E.Wolff ed., John Wiley & Sons 1996, páginas 321-44, se indican otros receptores opioides.

La afinidad de los compuestos de la invención se determina mediante el método descrito por Wentland y col. [Bio Org. Med.Chem. Lett. 9. 183-187 (2000) ]. La actividad antinociceptiva se evalúa mediante el método descrito por Jiang y... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula

donde 5 A se selecciona entre -C (=O) NH2 y -C (=S) NH2; R2 yR2a son ambos hidrógeno o R2 y R2a juntos son =O;

R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , vinilo, arilo (C6-C14) , bencilo, hidroxialquilo (C1-C6) , imidazolilo, benzopiranonilo, benzimidazolilo, quinoxalinilo, pirazinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranilo, benzodioxanilo,

benzodioxolilo, tetrazolilo, morfolinilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, furanilo, oxazolilo, oxazolinilo, isoxazolilo, dioxanilo y tetrahidrofuranilo;

R4 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, amino, alcoxi (C1-C4) , alquilo (C1-C20) y alquilo (C1-C20) sustituido con hidroxilo u =O;

R11

es hidrógeno; R12

se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y -NR13R14; o

R11 y R12 juntos son =O o =CH2;

R13 y R14 se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno y hidrocarburo (C1-C7) ; y la línea discontinua representa un enlace doble opcional.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque

R2 y R2a son hidrógeno; R3 se selecciona entre hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, vinilo y tetrahidrofuranilo; R4 se selecciona entre hidrógeno e hidroxilo; R11 es hidrógeno;

R12 se selecciona entre hidrógeno e hidroxilo; o 25 juntos, R11 y R12 son =O.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2 de fórmula:

4. Compuesto según la reivindicación 3 seleccionado de entre el grupo de

, ,

, , 5. Compuesto según la reivindicación 3 de fórmula:

6. Compuesto según la reivindicación 1 o 2 de fórmula:

7. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para tratar una enfermedad o afección mediante la modificación de una respuesta mediada por un receptor opioide, seleccionándose dicha enfermedad o afección de entre el grupo consistente en dolor, prurito, diarrea, síndrome del intestino irritable, trastornos de motilidad gastrointestinal, obesidad, depresión respiratoria, convulsiones, tos, hiperalgesia, drogadicción, anorexia, discinesia e incontinencia urinaria.

9. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de un medicamento para tratar una enfermedad o afección mediante la modificación de una respuesta mediada por un receptor opioide, seleccionándose dicha enfermedad o afección entre el grupo consistente en dolor, prurito, diarrea, síndrome del intestino irritable, trastornos de motilidad gastrointestinal, obesidad, depresión

respiratoria, convulsiones, tos, hiperalgesia, drogadicción, anorexia, discinesia e incontinencia urinaria.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso (i) como inmunosupresor o antiinflamatorio, (ii) para reducir daños isquémicos, o (iii) para mejorar el aprendizaje y la memoria.

11. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de un

medicamento a utilizar (i) como inmunosupresor o antiinflamatorio, (ii) para reducir daños isquémicos, o (iii) 10 para mejorar el aprendizaje y la memoria.