4-Hidroxibenzomorfanos.
Compuesto de fórmula**Fórmula**
donde
A se selecciona entre -C(≥
O)NH2 y -C(≥S)NH2;
R2 y R2a son ambos hidrógeno o R2 y R2a juntos son ≥O;R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), vinilo, arilo(C6-C14), bencilo,hidroxialquilo(C1-C6), imidazolilo, benzopiranonilo, benzimidazolilo, quinoxalinilo, pirazinilo, pirrolidinilo,pirazolilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranilo, benzodioxanilo,benzodioxolilo, tetrazolilo, morfolinilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, furanilo, oxazolilo,oxazolinilo, isoxazolilo, dioxanilo y tetrahidrofuranilo;
R4 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, amino, alcoxi(C1-C4), alquilo(C1-C20) y alquilo(C1-C20)sustituido con hidroxilo u ≥O;
R11 es hidrógeno;
R12 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C1-C4) y -NR13R14; o
R11 y R12 juntos son ≥O o ≥CH2;
R13 y R14 se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno y hidrocarburo(C1-C7); y
la línea discontinua representa un enlace doble opcional.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10008474.
Solicitante: RENSSELAER POLYTECHNIC INSTITUTE.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: Office of Technology Commercialization, 110 8th Street Troy, NY 12180 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: WENTLAND, MARK, P..
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/485 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Derivados del morfinano, p. ej. morfina, codeína.
- C07D221/26 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 221/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, teniendo un átomo de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo, no previstos por los grupos C07D 211/00 - C07D 219/00. › Benzomorfanos.
- C07D221/28 C07D 221/00 […] › Morfinanos.
PDF original: ES-2387737_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
4. Hidroxibenzomoríanos.
Campo de la invención
La invención presente se refiere a 4-hidroxibenzomoríanos sustituidos en la posición 3 con carboxamida o 5 tiocarboxamida. Los compuestos son útiles como analgésicos, agentes antidiarreicos, anticonvulsivos, antitusivos, medicaciones contra la adicción y anti-cocaína.
Antecedentes de la invención
Desde el aislamiento de la morfina en 1805, los opiáceos han sido objeto de intensas investigaciones, habiéndose identificado miles de compuestos que tienen una actividad opiácea o similar a la de los opiáceos. En la terapia 10 humana se han utilizado muchos compuestos que interactúan con el receptor opioide, incluyendo aquellos utilizados para producir una analgesia (por ejemplo morfina) y para tratar la drogadicción (por ejemplo naltrexona y ciclazocina) . Casi todos los opioides terapéuticamente útiles del tipo benzazocina y morfinano tienen un grupo hidroxilo fenólico (OH) en su posición 8, según el sistema de numeración utilizado para las 2, 6-metano-3benzazocinas [por ejemplo ciclazocina y EKC (etilcetociclazocina) ], en posición 3, en el sistema de numeración
utilizado para los morfinanos (por ejemplo la morfina) .
numeración de benzomoríano
numeración de morfinano
Aunque los compuestos de la presente invención no tienen el anillo furano de los morfinanos, se utilizará el sistema de numeración de los morfinanos:
Las 2, 6-metano-3-benzazocinas también son conocidas como benzomoríanos y esta terminología se utilizará aquí indistintamente.
Hasta las publicaciones de Wentland y col. [Bio Org. Med. Chem. Lett. 11, 623-626 (2001) y Bio Org. Med. Chem. Lett. 11, 1717-1721 (2001) ], la experiencia invariable en la técnica de los setenta años anteriores había sido que la eliminación o sustitución del grupo 3-hidroxi fenólico conducía a compuestos farmacológicamente inactivos.
El documento US 2003/0187009 se refiere a opiáceos de este tipo útiles como analgésicos, agentes antidiarreicos, anticonvulsivos, etc. Sin embargo, estos opiáceos no tienen obligatoriamente una sustitución del hidroxilo en la posición 4 del anillo fenilo de la estructura morfinano; en particular no cuando el grupo 3-hidroxilo se ha sustituido por una serie de pequeños residuos neutros polares, tales como grupos carboxamida y tiocarboxamida.
Sumario de la invención
Ahora se ha encontrado que cuando el grupo 3-hidroxilo se reemplaza por una serie de pequeños residuos neutros polares, tales como grupos carboxamida y tiocarboxamida, la posición 4 adyacente se puede sustituir con un hidroxilo para producir compuestos con una afinidad extraordinaria por el receptor opioide. Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles como analgésicos, antipruriginosos, agentes antidiarreicos, anticonvulsivos, antitusivos, agentes anoréxicos y fármacos antiobesidad, así como en tratamientos para la hiperalgesia, drogadicción, depresión respiratoria, discinesia, dolor (incluyendo dolor neuropático) , síndrome de intestino irritable y trastornos de la motilidad gastrointestinal.
En un aspecto, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I:
Un compuesto de fórmula:
donde
A se selecciona entre -C (=O) NH2 y -C (=S) NH2;
R2 y R2a son ambos hidrógeno o R2 y R2a juntos son =O;
R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , vinilo, arilo (C6-C14) , bencilo, hidroxialquilo (C1-C6) , imidazolilo, benzopiranonilo, benzimidazolilo, quinoxalinilo, pirazinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, tetrazolilo, morfolinilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, furanilo, oxazolilo, oxazolinilo, isoxazolilo, dioxanilo y tetrahidrofuranilo;
R4 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, amino, alcoxi (C1-C4) , alquilo (C1-C20) y alquilo (C1-C20) sustituido con hidroxilo u =O;
R11
es hidrógeno;
R12
se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y -NR13R14;
o
R11 y R12 juntos son =O o =CH2;
R13 y R14 se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno y hidrocarburo (C1-C7) ; y
la línea discontinua representa un enlace doble opcional.
En otro aspecto, la descripción se refiere a métodos para tratar una enfermedad o afección mediante la modificación de una respuesta mediada por un receptor opioide. El método consiste en poner en contacto un compuesto de fórmula I con un receptor opioide. Las enfermedades y afecciones susceptibles de ser tratadas con los compuestos de la invención incluyen dolor, prurito, diarrea, síndrome del intestino irritable, trastorno de motilidad gastrointestinal, obesidad, depresión respiratoria, convulsiones, tos, hiperalgesia y drogadicción. El término “drogadicción”, tal como se utiliza aquí, incluye adicción al alcohol, a la nicotina, a opiáceos y a cocaína. En la literatura existen pruebas de que los compuestos también pueden ser útiles como inmunosupresores y antiinflamatorios, así como para reducir daños isquémicos (y cardioprotección) , para mejorar el aprendizaje y la memoria y para tratar la incontinencia urinaria.
Descripción detallada de la invención
Gracias a muchos años de estudios SAR, se sabe que el hidroxilo de los morfinanos y benzomoríanos interactúa con un sitio específico del receptor opioide. La exploración previa de la tolerancia de este sitio por grupos funcionales diferentes a los hidroxilos fenólicos ha resultado, de forma prácticamente invariable, en la pérdida completa o casi completa de la unión a opioides. Anteriormente ya se indicó (WO 02/36573) que el hidroxilo se
podría sustituir por uno de varios bioisósteros. Aunque una gama bastante amplia de carboxamidas primarias y secundarias, así como de carboxilatos, aminometilo, hidroximetilo e incluso dihidroimidazolilo han demostrado una unión en el rango deseado inferior a 25 nanomolar, se observa una actividad óptima con un grupo carboxamido, tiocarboxamido, hidroxiamidino o formamido. Ahora se ha comprobado que aquellos benzomoríanos con un hidroxilo en 4 y el bioisóstero "A" en posición 3 tienen un nivel sorprendente de actividad opioide.
La funcionalidad 3-hidroxilo fenólico de los benzomoríanos y morfinanos se puede convertir químicamente en una amida mediante la vía simple, flexible y conveniente descrita en los documentos WO 02/36573 y WO 2004/007449, y también se sintetizan fácilmente compuestos tiocarboxamido, hidroxiamidino y formamido tal como se describe en dichas publicaciones. Los residuos A preferentes son -C (=O) NH2 y -C (=S) NH2.
Es conocido en la técnica que los compuestos agonistas !, 8 y K presentan actividad analgésica; los compuestos
agonistas ! selectivos presentan actividad antidiarreica y son útiles para tratar la discinesia; los antagonistas ! y los agonistas K son útiles para tratar la adicción a la heroína, cocaína, alcohol y nicotina; los agonistas K también son agentes antipruriginosos y resultan útiles para tratar la hiperalgesia. En general, los isómeros dextrógiros de los morfinanos son útiles como antitusivos y anticonvulsivos.
En la siguiente tabla se muestran ejemplos de ligandos de receptor opioide conocidos por su alta afinidad.
La sustitución de
por en los compuestos de la tabla produce compuestos que presentan una gran afinidad por los receptores opioides.
Tabla Ligandos del Receptor Opioide; Morfina y Morfinanos
Nalorfina Naltrindol Nalbufina
1. naltrexamina Nalmefeno
nor-BNI (norbinaltorfimina)
Nº Reg. = 105618-26-2
En Aldrich, J.V. "Analgesics", Burgers Medicinal Chemistr y and Drug Discover y , M.E.Wolff ed., John Wiley & Sons 1996, páginas 321-44, se indican otros receptores opioides.
La afinidad de los compuestos de la invención se determina mediante el método descrito por Wentland y col. [Bio Org. Med.Chem. Lett. 9. 183-187 (2000) ]. La actividad antinociceptiva se evalúa mediante el método descrito por Jiang y... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula
donde 5 A se selecciona entre -C (=O) NH2 y -C (=S) NH2; R2 yR2a son ambos hidrógeno o R2 y R2a juntos son =O;
R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , vinilo, arilo (C6-C14) , bencilo, hidroxialquilo (C1-C6) , imidazolilo, benzopiranonilo, benzimidazolilo, quinoxalinilo, pirazinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranilo, benzodioxanilo,
benzodioxolilo, tetrazolilo, morfolinilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, furanilo, oxazolilo, oxazolinilo, isoxazolilo, dioxanilo y tetrahidrofuranilo;
R4 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, amino, alcoxi (C1-C4) , alquilo (C1-C20) y alquilo (C1-C20) sustituido con hidroxilo u =O;
R11
es hidrógeno; R12
se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y -NR13R14; o
R11 y R12 juntos son =O o =CH2;
R13 y R14 se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno y hidrocarburo (C1-C7) ; y la línea discontinua representa un enlace doble opcional.
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque
R2 y R2a son hidrógeno; R3 se selecciona entre hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, vinilo y tetrahidrofuranilo; R4 se selecciona entre hidrógeno e hidroxilo; R11 es hidrógeno;
R12 se selecciona entre hidrógeno e hidroxilo; o 25 juntos, R11 y R12 son =O.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2 de fórmula:
4. Compuesto según la reivindicación 3 seleccionado de entre el grupo de
, ,
, , 5. Compuesto según la reivindicación 3 de fórmula:
6. Compuesto según la reivindicación 1 o 2 de fórmula:
7. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para tratar una enfermedad o afección mediante la modificación de una respuesta mediada por un receptor opioide, seleccionándose dicha enfermedad o afección de entre el grupo consistente en dolor, prurito, diarrea, síndrome del intestino irritable, trastornos de motilidad gastrointestinal, obesidad, depresión respiratoria, convulsiones, tos, hiperalgesia, drogadicción, anorexia, discinesia e incontinencia urinaria.
9. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de un medicamento para tratar una enfermedad o afección mediante la modificación de una respuesta mediada por un receptor opioide, seleccionándose dicha enfermedad o afección entre el grupo consistente en dolor, prurito, diarrea, síndrome del intestino irritable, trastornos de motilidad gastrointestinal, obesidad, depresión
respiratoria, convulsiones, tos, hiperalgesia, drogadicción, anorexia, discinesia e incontinencia urinaria.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso (i) como inmunosupresor o antiinflamatorio, (ii) para reducir daños isquémicos, o (iii) para mejorar el aprendizaje y la memoria.
11. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de un
medicamento a utilizar (i) como inmunosupresor o antiinflamatorio, (ii) para reducir daños isquémicos, o (iii) 10 para mejorar el aprendizaje y la memoria.
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