2,6-Metano-3-benzazocinas 8-carboxamido sustituidas y 3-carboxamido morfanos sustituidos como ligandos de los receptores opioides.

Compuesto de fórmula: **Fórmula**

donde **Fórmula**

es un residuo arilo o heteroarilo de uno a tres anillos;

A es (CH2)n, pudiendo reemplazarse uno o más CH2 por -O-, cicloalquilo o -CR1aR1b;

R1a y R1b se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquiltio inferior;

R2 y R2a son ambos hidrógeno o R2 y R2a juntos son ≥O;

R3 se selecciona entre hidrógeno y un hidrocarburo(C1-C8);

R4 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, amino, alcoxilo inferior, alquilo(C1-C20) y alquilo(C1-C20) sustituido con hidroxi o carbonilo;

R7 se selecciona entre hidrógeno e hidroxilo; o

R5 y R6 juntos forman un anillo, presentando dicho anillo una sustitución adicional opcional; donde la sustitución adicional opcional significa que hasta tres átomos de H se han reemplazado por halógeno, hidroxilo, alcoxi(C1-C4), carboxi, carboalcoxi; carboxamido, ciano, carbonilo, NO2; -NR1R2; alquiltio, sulfóxido, sulfona, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, heteroarilo, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, o fenilo, bencilo, heteroarilo, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi sustituidos;

R10 es uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, 20 alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6) y alquitio(C1-C6).**Fórmula**

2, 6-metano-3-benzazocinas 8-carboxamido sustituidas y 3-carboxamido moríanos sustituidos como ligandos de los receptores opioides

Campo de la invención La invención se refiere a compuestos de unión a los receptores opioides de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas que contienen carboxamidas con sustituyentes grandes en el nitrógeno carboxamida. Los compuestos son útiles como analgésicos, agentes antidiarreicos, anticonvulsivos, agentes antiobesidad, antitusivos, medicaciones anticocaína y antiadicción.

Antecedentes de la invención Los opiáceos han sido objeto de intensas investigaciones desde el aislamiento de la morfina en 1805, identificándose miles de compuestos que tienen actividad opiácea o similar a la de los opiáceos. Muchos compuestos que interactúan con los receptores opioides, incluyendo aquellos utilizados para la analgesia (por ejemplo morfina) y para tratar la drogadicción (por ejemplo naltrexona y ciclazocina) en humanos, tienen una utilidad limitada debido a la escasa biodisponibilidad oral y a su rápida eliminación del cuerpo. Se ha comprobado que en muchos casos esto se debe a la presencia del grupo 8-hidroxilo (OH) de las 2, 6-metano3-benzazocinas, también conocidas como benzomoríanos [por ejemplo ciclazocina y EKC (etilcetociclazocina) ] y el grupo 3-OH correspondiente en los morfinanos (por ejemplo morfina) .

numeración de numeración de benzomoríanos morfinanos

La alta polaridad de estos grupos hidroxilo retrasa la absorción oral de las moléculas parentales. Además, el grupo 8-OH (ó 3-OH) es propenso a sulfonación y glucoronidación (metabolismo de Fase II) , facilitando en ambos casos una excreción rápida de los compuestos activos y, por tanto, conduciendo a vidas medias desventajosamente cortas de los compuestos activos. Hasta las publicaciones de Wentland en 2001, la experiencia en la técnica de los últimos setenta años había consistido invariablemente en que la eliminación o la sustitución del grupo 8-OH (ó 3-OH) producía compuestos farmacológicamente inactivos.

La patente US 6.784.187 (de Wentland) reveló que el OH fenólico de los opioides podía reemplazarse por CONH2. En series de opioides de ciclazocina se demostró que la 8-carboxamidociclazocina (8-CAC) tenía alta afinidad por los receptores opioides ! y K. En estudios in vivo, la 8-CAC demostró una alta actividad antinociceptiva, con una duración del efecto mucho más larga que la ciclazocina (15 horas frente a 2 horas) cuando se administraban ambas a ratones a dosis de 1 mg/kg ip. Los estudios preliminares de relación estructura-actividad en el caso de la 8-CAC revelaron que la monosustitución del nitrógeno carboxamida por metilo o fenilo reducía la afinidad de unión a los receptores ! de cobayas en un factor 75 y 2313, respectivamente, mientras que la desmetilación del grupo carboxamida reducía la afinidad de unión en un factor 9375. El descubrimiento de que la sustitución del nitrógeno carboxamida tenía un efecto tan perjudicial sugería que el NH2 de la amida era crítico para la unión a opioides.

El documento WO 02/365 da a conocer compuestos de unión a receptores opioides que contienen carboxamidas, formamidas, tiocarboxamidas e hidroxamidinas útiles como analgésicos, agentes antidiarreicos, anticonvulsivos, agentes antiobesidad, medicaciones anticocaína y antiadicción. Los compuestos son 2, 6-metano-3-benzazocinas sustituidas en posición 8 con la siguiente estructura general

donde A se selecciona entre -CH 2-OH, CH2-NH2, -CH-SH, -NHSO2- (alquilo inferior) ,

y

Wentland y col. (Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters 11 (2001) 1717-1721) publicaron que, en respuesta a la afinidad inesperadamente alta por los receptores opioides observada en una nueva serie de análogos de ciclazocina donde el 8-OH prototípico había sido reemplazado por un grupo carboxamido, habían preparado los análogos 3-CONH2 correspondientes de morfina y naltrexona. Se observó una alta afinidad (Ki = 34 y 1, 7 nM) por los receptores opioides !, pero los nuevos objetivos eran 39 y 11 veces menos potentes que la morfina y la naltrexona, respectivamente.

En 2005, Wentland y col. (Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters 15 (200551) 2107-2110) informaron además de una afinidad muy alta por los receptores opioides de un análogo de naltrexona con la siguiente estructura:

El compuesto tenía una afinidad por los receptores opioides con valores Ki de 0, 052 nM, 2, 6 nM y 0, 23 nM 15 para !, 8 y K, respectivamente.

Sumario de la invención Nosotros hemos comprobado ahora que el nitrógeno de la carboxamida puede estar sustituido con grupos bastante grandes y relativamente apolares, y que estos compuestos tienen una excelente capacidad de unión a opioides y, probablemente, alta estabilidad metabólica. Por consiguiente, los compuestos de la invención 20 son útiles como analgésicos, antipruriginosos, agentes antidiarreicos, anticonvulsivos, antitusivos, agentes anoréxicos y como tratamientos para la hiperalgesia, drogadicción, depresión respiratoria, discinesia, dolor

(incluyendo dolor neuropático) , síndrome del intestino irritable y trastornos de motilidad gastrointestinal. El

concepto “drogadicción” tal como se utiliza aquí incluye la adicción al alcohol y a la nicotina. En la literatura existen pruebas de que los compuestos también pueden ser útiles como inmunosupresores y25 antiinflamatorios y para reducir los daños isquémicos (cardioprotección) , para mejorar el aprendizaje y la memoria y para tratar la incontinencia urinaria.

En un aspecto, la invención se refiere a los compuestos de fórmula: donde es un residuo arilo o heteroarilo de uno a tres anillos;

A es (CH2) n, pudiendo reemplazarse uno o más CH2 por -O-, cicloalquilo o -CR1aR1b; 5 R1a y R1b se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquiltio inferior; R2 y R2a son ambos hidrógeno o R2 y R2a juntos son =O; R3 se selecciona entre hidrógeno y un hidrocarburo (C1-C8) ; R4 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, amino, alcoxilo inferior, alquilo (C1-C20) y alquilo (C1

C20) sustituido con hidroxi o carbonilo; R7 se selecciona entre hidrógeno e hidroxilo; o R5 y R6 juntos forman un anillo, presentando dicho anillo una sustitución adicional opcional;

R10

es igual a uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) y alquitio (C115 C6) ;

es un grupo arilo o heteroarilo de uno a tres anillos;

A' es (CH2) m, donde uno o más CH2 pueden reemplazarse por -O-, cicloalquilo, -CR1aR1b, -C (=O) - o -NH-;

R12

se selecciona entre hidrógeno y alquilo inferior;

R15

es igual a uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) y alquiltio (C1-C6) ;

m es igual a cero o un número entero de 1 a 6; y n es un número entero de 1 a 6; con la condición de que A no sea CH2.

Algunas subclases de la anterior estructura incluyen:

donde R3a se selecciona entre hidrógeno, un hidrocarbuto (C1-C7) , heterociclilo e hidroxialquilo; y R7 es H u 10 OH.

R19

es hidrógeno o alquilo inferior;

R20

se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior e hidroxialquilo (inferior) ; o R19 y R20 juntos forman un anillo carbocíclico espirocondensado de 5 a 10 carbonos;

R21

es hidrógeno;

R22

se selecciona entre hidroxilo, alcoxilo inferior y -NR13R14; o 20 R21 y R22 juntos forman un carbonilo o un sustituyente vinilo; y

morfinanos donde R4 y R11 forman un sexto anillo adicional que puede ser saturado o insaturado:

En adelante, un residuo de estructura:

se designará a menudo como Q.

Descripción detallada de la invención Gracias a muchos años de estudios SAR se sabe que el hidroxilo de los morfinanos y benzomoríanos interactúa con un sitio específico del receptor opiáceo. Ahora hemos comprobado sorprendentemente que el

hidroxilo puede reemplazarse por un residuo carboxamida muy grande. Una gama bastante amplia de carboxamidas presenta unión en el rango deseado por debajo de 25 nanomolar.

Dado que los hidroxilos fenólicos de los benzomoríanos y morfinanos se pueden convertir químicamente en carboxamidas por el método simple, flexible y práctico descrito en las patentes US 6.784.187 y 7.057.035, se abre una puerta a toda una familia de nuevos agentes terapéuticos, muchos de los cuales se derivan directamente de la aplicación de los principios aquí expuestos a agentes terapéuticos... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula:

donde es un residuo arilo o heteroarilo de uno a tres anillos;

A es (CH2) n, pudiendo reemplazarse uno o más CH2 por -O-, cicloalquilo o -CR1aR1b; R1a

y R1b se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquiltio inferior;

R2 y R2a son ambos hidrógeno o R2 y R2a juntos son =O;

R3 se selecciona entre hidrógeno y un hidrocarburo (C1-C8) ;

R4 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, amino, alcoxilo inferior, alquilo (C1-C20) y alquilo (C1-C20) sustituido con hidroxi o carbonilo;

R7 se selecciona entre hidrógeno e hidroxilo; o R5 y R6 juntos forman un anillo, presentando dicho anillo una sustitución adicional opcional; donde la sustitución adicional opcional significa que hasta tres átomos de H se han reemplazado por halógeno, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , carboxi, carboalcoxi; carboxamido, ciano, carbonilo, NO2; -NR1R2; alquiltio, sulfóxido, sulfona, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, heteroarilo, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, o fenilo, bencilo, heteroarilo, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi sustituidos;

R10 es uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) y alquitio (C1-C6) ;

es un grupo arilo o heteroarilo de A' es (CH2) m, donde uno o más CH2 pueden reemplazarse por -O-, cicloalquilo, -CR1aR1b, -C (=O) - o 25 NH-;

R12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo inferior;

R15 es uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) y alquiltio (C1-C6) ; m es cero o un número entero de 1 a 6; y n es un número entero de 1 a 6; con la condición de que A no sea CH2.

2. Morfinano según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho morfinano tiene la siguiente estructura:

3. Morfinano según la reivindicación 2, caracterizado porque R2 y R2a son hidrógeno; R3 se selecciona entre hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, vinilo y tetrahidrofuranilo; y R4 es hidrógeno, hidroxi o amino.

4.

donde R3a se selecciona entre hidrógeno y un hidrocarburo (C1-C7) ; R4 es hidrógeno, hidroxi, amino o alcoxi inferior; R19 es hidrógeno o alquilo inferior; R20 se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior e hidroxialquilo inferior; o R9 y R10 juntos forman un

anillo carbocíclico espirocondensado de 5 a 10 carbonos; R21 es hidrógeno; R22 se selecciona entre hidroxi, alcoxi inferior y -NR13R14; o R21 y R22 juntos forman un carbonilo o un sustituyente vinilo; o R4 y R21 juntos forman un sexto anillo;

es un grupo arilo o heteroarilo de uno a tres anillos;

A es (CH2) n, donde uno o más CH2 pueden reemplazarse por -O-, cicloalquilo o -CR1aR1b; significando el concepto “cicloalquilo” un subgrupo de alquilo e incluyendo éste grupos hidrocarburo de 3 a 8 átomos de carbono;

R1a

y R1b se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquiltio inferior; R2 y R2a son ambos hidrógeno o R2 y R2a juntos son =O; R10 es uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno,

R11 es H o un grupo arilo o heteroarilo de uno a tres anillos; A' es (CH2) m, donde uno o más CH2 pueden reemplazarse por -O-, cicloalquilo, -CR1aR1b, -C (=O) - o -NH-; R12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo inferior;

R15 es uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) y alquiltio (C1-C6) ; m es cero o un número entero de 1 a 6; y n es un número entero de 1 a 6; y

refiriéndose el concepto “alquilo inferior” a grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y refiriéndose el concepto “alcoxi inferior” a grupos que contienen de uno a cuatro carbonos.

5. Compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R4 y R21 forman juntos un sexto anillo de fórmula:

6. Morfinano según la reivindicación 4, caracterizado porque R4 y R21 forman juntos un sexto anillo de fórmula:

donde R19 es hidrógeno; R20 es hidroxialquilo inferior; y 5 R22 es un grupo alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque

es fenilo, R10 es hidrógeno y R11 se elige entre piridilo, fenilo, halofenilo, metilfenilo, metoxifenilo y fenoxi.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque

se elige entre fenilo, naftilo, fluorenilo, carbazol, dibenzofurano y dibenzotiofeno, y uno de R10 y R11 es hidrógeno y el otro es hidrógeno, metoxi, halógeno o metilo.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque

es piridilo, R10 es hidrógeno y R11 se elige entre fenilo, halofenilo, metilfenilo, metoxifenilo y fenoxi.