Opioides de amina no fenólicos con sustituyentes de gran tamaño.

Compuesto de fórmula I:**Fórmula**

donde:

R1 y R2 se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido;

R3 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarburo(C1-C8), heterociclilo, arilo e hidroxialquilo;

R4 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo(C1-C20) y alquilo(C1-C20) sustituido con hidroxilo o carbonilo;

R5 es alquilo inferior;

R6 es alquilo inferior;

R7 se selecciona entre hidrógeno NR10R11 y -OR10; o

R4, R5, R6 y R7 pueden formar juntos de uno a tres anillos, teniendo dichos anillos una sustitución adicional opcional;

R8 y R8a son ambos iguales a hidrógeno o R8 y R8a juntos son ≥O;

R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo inferior;

R10 y R11 son en cada caso, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, hidroxilo, amino o alcoxi inferior opcionalmente sustituido;

y es -(C(R10)(R11))p- o un enlace directo, siendo p igual a 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7;

Y2 es un enlace directo o -(C(R10)(R11))q-, siendo q igual a 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

L es un enlace directo o -(C(R10)(R11))q-; y

Cy es Ar1-B-Ar2, dondeAr1 no está presente o es un grupo arilo o heteroarilo de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o estar mono, di o trisustituido con halógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, -OR10, -NR10R11, -CN, -COR10 o -COOR10;B es un enlace directo, -O-, -NR10, -SO2, o -(C(R10)(R11))s-, siendo s igual a 0, 1, 2, 3, 4 o 5; yAr2 es un grupo arilo o heteroarilo de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o estar mono, di o trisustituido con halógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, -OR10, -NR10R11, -CN, - COR10 o -COOR10;

refiriéndose alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o alcoxi opcionalmente sustituido a alquilo, alquenilo, arilo o alcoxi en los que opcionalmente hasta tres átomos de H de cada grupo se han sustituido por halógeno, haloalquilo, alquilo, acilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo inferior, fenilo, heteroarilo, bencenosulfonilo, hidroxi, alcoxi inferior, haloalcoxi, carboxi, carboalcoxi (también denominado alcoxicarbonilo), alcoxicarbonilamino, carboxamido (también denominado alquilaminocarbonilo), ciano, carbonilo, acetoxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, alquiltío, sulfóxido, sulfona, sulfonilamino, acilamino, amidino, arilo, bencilo, heterociclilo, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, hidroximino, alcoximino, oxalquilo, aminosulfonilo, tritilo, amidino, guanidino y ureido; y

refiriéndose alquilo inferior a grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; refiriéndose alquilo a grupos alquilo C20 o menos; incluyendo cicloalquilo grupos hidrocarburo cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono; refiriéndose los grupos alcoxi o alcoxilo a grupos de 1 a 8 átomos de carbono; refiriéndose alcoxi inferior a grupos de uno a cuatro átomos de carbono; siendo arilo y heteroarilo un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S; un sistema de anillo aromático o heteroaromático bicíclico de 9 o 10 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S; o un sistema de anillo aromático o heteroaromático tricíclico de 13 o 14 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S; siendo uno o más anillos aromáticos sin que necesariamente tengan que serlo todos; y significando hidrocarburo C1 a C20 un grupo lineal, ramificado o cíclico formado por hidrógeno y carbono como únicos constituyentes elementales e incluyendo alquilo, cicloalquilo, policicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y combinaciones de los mismos.

Opioides de amina no fenólicos con sustituyentes de gran tamaño

Campo de la Invención

La invención se refiere a compuestos de unión a receptores opioides que presentan sustituyentes de gran tamaño en el nitrógeno de carboxamida. Estos compuestos son útiles como analgésicos, agentes antidiarreicos, anticonvulsivos, agentes antiobesidad, antitusivos, anticocaína y medicaciones antiadicción.

Antecedentes de la Invención

Los opiáceos han sido objeto de profundas investigaciones desde el aislamiento de la morfina en 185, 1 identificándose miles de componentes que tienen una actividad opiácea o similar a la de los opiáceos. Muchos compuestos que ¡nteractúan con los receptores opioides en humanos, incluyendo los utilizados para producir analgesia (por ejemplo la morfina) y los empleados para tratar la drogadicción (por ejemplo naltrexona y ciclazocina) tienen una utilidad limitada debido a su escasa biodisponibilidad oral y a su muy rápida eliminación del cuerpo. Se ha comprobado que en muchos casos esto se debe a la presencia del 15 grupo 8-hidroxilo (OH) de las 2,6-metano-3-benzazocinas, también conocidas como benzomorfanos [(por ejemplo ciclazocina y EKC (etilcetociclazocina)] y el grupo 3-OH en morfinanos (por ejemplo morfina).

Numeración de benzomorfano

Numeración de morfinano

La alta polaridad de estos grupos hidroxilo retrasa la absorción oral de las moléculas precursoras. Además, el grupo 8-(o 3-)OH es propenso a la sulfonación y la glucuronldaclón (metabolismo fase II), que en ambos casos facilitan la excreción rápida de los compuestos activos, lo que conduce desventajosamente a una vida media corta de los compuestos activos. Hasta la publicación de Wentland en 21, la experiencia Invariable en la técnica de los últimos setenta años ha sido que la eliminación o sustitución del grupo 8-(o 3-)OH ha 25 conducido a compuestos farmacológicamente inactivos.

La patente US 6.784.187 (de Wentland) reveló que el OH fenóllco de los opioides podría sustituirse por CONH2. En la serie de opioides de ciclazocina, se demostró que la 8-carboxamldociclazoclna (8-CAC) tenía una alta afinidad por los receptores opioides p y k. En estudios in vivo, la 8-CAC mostró una alta actividad antinociceptiva y una duración de acción mucho más larga que la de la ciclazocina (15 horas frente a 2 horas) 3 al ser administradas en cada caso a ratones en dosis de 1 mg/kg ¡p. Estudios preliminares de la relación estructura-actividad de la 8-CAC revelaron que la monosustitución del nitrógeno carboxamida por metilo o fenllo reducía la afinidad de unión a los receptores p de cobaya en un factor de 75 y 2313, respectivamente, mientras que la dlmetllaclón del grupo carboxamida reducía la afinidad de unión en un factor de 9375. El descubrimiento de que la sustitución del nitrógeno carboxamida tenía un efecto tan perjudicial sugería que el 35 NH2 de la amida era crítico para la unión a opioides.

El documento WO 27/14137 describe compuestos 2,6-metano-3-benzazoclna 8-sustituldos. Se observó que la inhibición del receptor oplolde p, medida mediante el valor K¡, dependía de la estructura derivada de ciclazocina.

Wentland y col. (Journal of Medicinal Chemistry, 7 de septiembre de 26, vol. 49 (18), pp. 5635-5639) 4 informan sobre las relaciones estructura-actividad de las 2,6-metano-3-benzazocinas, en particular sobre las propiedades de unión a los receptores opioides de los análogos 8-[N-(4-fenil)fenetil)carboxamido] de ciclazocina y etilcetociclazocina. En el caso del análogo H-[N-(4-fenil)fenetil)-carboxamido] se observó una mayor afinidad de unión a los receptores opioides p, k, 8.

Vanalstine y col. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Elsevier Science, 2 de noviembre de 27, vol. 17 (23), pp. 6516-652) analizaron las propiedades de unión a los receptores opioides de los análogos N-((4- fenil)fenetilo) de 8-CAC. Los análogos fueron evaluados para Investigar un lugar de unión hidrófobo putativo de los receptores opioides. Dependiendo del sustituyente se observó una mayor afinidad de unión a los receptores opioides p y k.

Sumario de la Invención

Ahora hemos comprobado que el nitrógeno de la carboxamida puede estar sustituido con grupos bastante grandes y relativamente no polares y que estos compuestos presentan una excelente unión a los opioides y, probablemente, buena estabilidad metabólica. Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles como analgésicos, antipruriginosos, agentes antidiarreicos, anticonvulsivos, antitusivos, anoréxicos y como tratamientos para la hiperalgesia, drogadicción, depresión respiratoria, discinesia, dolor (incluyendo dolor neuropático), síndrome de intestino irritable y trastornos de la motilidad intestinal. El concepto "drogadicción", tal como se utiliza aquí, incluye alcoholismo y adicción a la nicotina. En la literatura existen pruebas de que los compuestos también pueden ser útiles como inmunosupresores y antiinflamatorios y para reducir el daño isquémico (y cardioprotección), para mejorar el aprendizaje y la memoria y para tratar la incontinencia urinaria.

En un aspecto, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I:

donde:

R1yR2

R3

R4

R5

R6

R4, R5, R'

R8 y R83

R1 y R11

y

Y2

X-^Cy~ /

y 2R5

R4

R5

se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido;

se selecciona entre hidrógeno, hidrocarburojCi-Cs), heterociclilo, arilo e hidroxialquilo;

se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo(Ci-C2o) y alquilo(Ci-C2o) sustituido con hidroxilo o carbonilo;

es alquilo inferior;

es alquilo inferior;

se selecciona entre hidrógeno NR1R11 y -OR1; o

y R7 pueden formar juntos de uno a tres anillos, teniendo dichos anillos una sustitución adicional opcional;

son ambos iguales a hidrógeno o R8 y R8a juntos son =; se selecciona entre hidrógeno y alquilo inferior;

son en cada caso, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, hidroxilo, amino o alcoxi inferior opcionalmente sustituido;

es -(C(R1)(R11))p- o un enlace directo, siendo p igual a , 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7;

es un enlace directo o -(C(R1)(R11))q-, siendo q igual a , 1, 2, 3, 4 o 5;

L es un enlace directo o -(C(R1)(R11))q-; y

Cy es Ar1-B-Ar2, dondeAr1 no está presente o es un grupo arilo o heteroarilo de 1 a 4 átomos de

N, O y/o S, que puede no estar sustituido o estar mono, di o trisustituido con halógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, -OR1, -NR1R11, -CN, -COR1 o -COOR1;B es un 5 enlace directo, -O-, -NR1, -S2, o -(C(R1)(R11))s-, siendo s igual a , 1, 2, 3, 4 o 5; yAr2 es

un grupo arilo o heteroarilo de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o estar mono, di o trisustituido con halógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, -OR1, -NR1R11, -CN, -COR1 o -COOR.

En otro aspecto se da a conocer un método (no reivindicado) para preparar un segundo compuesto que 1 interactúa con un receptor opioide cuando se conoce un primer compuesto que interactúa con un receptor opioide, conteniendo dicho primer compuesto un hidroxilo fenólico, y comprendiendo dicho método la conversión de dicho hidroxilo fenólico en un residuo de fórmula:

R9

R2

En algunas realizaciones, el residuo 15

es

siendo Z igual a CR1 o N, con la condición de que, en los puntos de unión del grupo NR1R2y al anillo aromático distal y del anillo aromático distal al anillo aromático proximal, Z ha de ser igual a C.

En otro aspecto, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de 25 fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la invención se refiere al uso en la prevención o el tratamiento de una afección o enfermedad asociada con la unión de los receptores opioides en un paciente que lo necesita, incluyendo el paso de administrara dicho paciente una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección a tratar o prevenir es dolor, prurito, diarrea, 3 síndrome de intestino irritable, trastorno de la motilidad intestinal, obesidad, depresión respiratoria, convulsiones, tos, hiperalgesia y drogadicción. En otras realizaciones, la afección es dolor y la composición comprende adicionalmente una cantidad... [Seguir leyendo]

Compuesto de fórmula I:

R3

donde:

R1 y R2 se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido;

R3 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarburofCi-Cs), heterociclilo, arilo e hidroxialquilo;

R4 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo(Ci-C2o) y alquilo(Ci-C2o) sustituido con hidroxilo o carbonilo;

R5 es alquilo inferior;

R6 es alquilo inferior;

7 ' 1111

R se selecciona entre hidrógeno NR R y-OR ;o

R4, R5, R6 y R7 pueden formar juntos de uno a tres anillos, teniendo dichos anillos una sustitución adicional opcional;

R8 y R8a son ambos iguales a hidrógeno o R8 y R8a juntos son =;

R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo inferior;

R1 y R11 son en cada caso, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente

sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, hidroxilo, amino o alcoxi inferior opcionalmente sustituido; y es -(C(R1)(R11))p- o un enlace directo, siendo p igual a , 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7;

Y2 es un enlace directo o -(C(R1)(R11))q-, siendo q igual a , 1, 2, 3, 4 o 5;

L es un enlace directo o -(C(R1)(R11))q-; y

Cy es Ar1-B-Ar2, dondeAr1 no está presente o es un grupo arilo o heteroarilo de 1 a 4 átomos

de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o estar mono, di o trisustituido con halógeno, alquilo

inferior, alquenilo alquinilo, cicloalquilo, -OR , -NR R , -CN, -COR o -COOR ;B es un enlace

directo, -O-, -NR1 , -SO2, o -(C(R1)(R11))s-, siendo s igual a , 1, 2, 3, 4 o 5; yAr2 es un grupo arilo o

heteroarilo de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o estar mono, di o

^ 11 1111 trisustituido con halógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, -OR , -NR R , -CN, -

COR1 o -COOR1;

refiriéndose alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o alcoxi opcionalmente sustituido a alquilo, alquenilo, arilo o alcoxi en los que opcionalmente hasta tres átomos de H de cada grupo se han sustituido por halógeno, haloalquilo, alquilo, acilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo inferior, fenilo, heteroarilo, bencenosulfonilo, hidroxi, alcoxi inferior, haloalcoxi, carboxi, carboalcoxi (también denominado alcoxicarbonilo), alcoxicarbonilamino, carboxamido (también denominado alquilaminocarbonilo), ciano, carbonilo, acetoxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, alquiltio, sulfóxido, sulfona, sulfonilamino, acilamino, amidino, arilo, bencilo, heterociclilo, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, hidroximino, alcoximino, oxalquilo, aminosulfonilo, tritilo, amidino, guanidino y ureido; y

refiriéndose alquilo inferior a grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; refiriéndose alquilo a grupos alquilo C2o o menos; incluyendo cicloalquilo grupos hidrocarburo cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono; refiriéndose los grupos alcoxi o alcoxilo a grupos de 1 a 8 átomos de carbono; refiriéndose alcoxi inferior a grupos de uno a cuatro átomos de carbono; siendo arilo y heteroarilo un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene -3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S; un sistema de anillo aromático o heteroaromático bicíclico de 9 o 1 miembros que contiene -3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S; o un sistema de anillo aromático o heteroaromático tricíclico de 13 o 14 miembros que contiene -3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S; siendo uno o más anillos aromáticos sin que necesariamente tengan que serlo todos; y significando hidrocarburo C1 a C2 un grupo lineal, ramificado o cíclico formado por hidrógeno y carbono como únicos constituyentes elementales e incluyendo alquilo, cicloalquilo, policicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y combinaciones de los mismos.

2.

3.

4.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que Cy es:

Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula II:

donde

II

Z es CR1 o N, con la condición de que en todos los lugares de unión del grupo NR1R2y al anillo aromático distal y del anillo aromático distal al anillo aromático proximal, Z debe ser C,

donde el compuesto preferentemente tiene la fórmula

Compuesto según la reivindicación 3 de fórmula

Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque:

R3 se selecciona entre hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, vinilo, dimetilvinilo,

hidroxiciclopropilo, furanilo y tetrahidrofuranilo;

R4 se selecciona entre hidrógeno y 3-oxo-5-ciclopentil-1-pentanilo;

R5 es metilo;

R6 es metilo o etilo;

R8 y R83 son ambos hidrógeno; y

R9 es hidrógeno.

6.

7.

8. 9.

1.

11.

12.

Compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque-yNR1R2 está sustituido en la posición 4.

Compuesto según la reivindicación 6, caracterizado porquey es un enlace directo o CH2.

Compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque-yNR1R2 está sustituido en la posición 3.

Compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porquey es un enlace directo.

Compuesto según la reivindicación 7 o 9, caracterizado porquetanto R1 como R2 se seleccionan entre metilo e hidrógeno o R1 es hidrógeno y R2 es alquilo sustituido.

Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porqueR5 y R6 forman un anillo, teniendo dicho compuesto la siguiente estructura:

donde preferentemente:

R8 y R8a son hidrógeno;

R3 se selecciona entre hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, vinilo y tetrahidrofuranilo; y R4 es hidrógeno o hidroxilo.

Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porqueR5, R6 y R7 forman juntos dos anillos, con la siguiente estructura:

donde

R4 es hidrógeno o hidroxilo;

R19 es hidrógeno o alquilo inferior;

R2 se elige entre hidrógeno, alquilo inferior e hidroxi(alquilo inferior); o R19 y R2 forman juntos un carbociclo espiro-fusionado de 5 a 1 carbonos;

R21 es hidrógeno;

R22 se selecciona entre hidroxi, alcoxi inferior y -NR13R14; o

R21 y R22 forman juntos un carbonilo o un sustituyente vinilo;

R13 es hidrógeno o alcoxi inferior opcionalmente sustituido; y

R14 es hidrógeno, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, acilo o fumarato;

preferentemente

R4 y R21 forman un sexto anillo, de fórmula

o R4 y R21 forman un sexto anillo, de fórmula

donde

r-,19

es hidrógeno;

es hidroxi(alquilo inferior); y es alcoxi inferior.

13. Compuesto según la reivindicación 11 o 12, caracterizado porque

R9

R1 I

/

T

o

R2

está representado por

14. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre

h3c

H

H

Boc

CH,

15. Formulación farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 114 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

y

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para su uso en la prevención o el tratamiento de una condición o enfermedad asociada con la unión a los receptores opioides en un paciente que lo necesita, seleccionándose dicha enfermedad o condiciónde entre el grupo consistente en dolor, prurito, diarrea, síndrome de intestino irritable, trastorno de la motilidad 5 intestinal, obesidad, depresión respiratoria, convulsiones, tos, hiperalgesia y drogadicción,

seleccionándose dicha drogadicción preferentemente entre adicción a la heroína, cocaína, nicotina y alcohol.