4-CROMENONIL-1,4-DIHIDROPIRIDINCARBONITRILOS Y SU USO.

La presente solicitud se refiere a nuevos 4-cromenonil-1,4-dihidropiridincarbonitrilos, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades así como a su uso para la fabricación de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, particularmente de enfermedades cardiovasculares. La aldosterona desempeña un papel clave en el mantenimiento de la homeostasis de líquidos y electrolitos favoreciendo en el epitelio de la nefrona distal la retención de sodio y la secreción de potasio, lo que contribuye a mantener constante el volumen extracelular y, por tanto, a la regulación de la presión sanguínea. Además, la aldosterona desarrolla efectos directos sobre la estructura y función del sistema cardiaco y vascular, no estando todavía aclarados de forma exhaustiva los mecanismos subyacentes a esto [R. E. Booth, J. P. Johnson, J. D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26 (1), 8-20 (2002)]. La aldosterona es una hormona esteroidea que se forma en la corteza suprarrenal. Su producción se regula indirectamente de forma muy considerable dependiendo de la perfusión renal. Cada disminución de la perfusión renal conduce en el riñón a una liberación de la enzima renina al torrente sanguíneo. Esto a su vez activa la formación de angiotensina II, que por un lado actúa estrechando los vasos sanguíneos arteriales, por otro lado, sin embargo, también estimula la formación de aldosterona en la corteza suprarrenal. De este modo, el riñón funciona como un sensor de la presión sanguínea y, por tanto, indirecto del volumen en el torrente sanguíneo y contrarresta pérdidas críticas de volumen mediante el sistema de renina-angiotensina-aldosterona, por un lado aumentando la presión sanguínea (efecto de la angiotensina II), por otro lado volviendo a compensar el estado de llenado del sistema vascular mediante una reabsorción aumentada de sodio y agua en el riñón (efecto de la aldosterona). Este sistema de regulación puede estar alterado de forma patológica de diversos modos. De esta manera, una menor perfusión crónica de los riñones (por ejemplo, como consecuencia de una insuficiencia cardiaca y de la estasis retrógrada de la sangre ocasionada por esto en el sistema venoso) conduce a una liberación crónicamente aumentada de aldosterona. Esto a su vez acarrea una expansión del volumen sanguíneo y refuerza de este modo la debilidad cardiaca debido a un exceso de oferta de volumen al corazón. Una estasis de sangre en los pulmones con dificultad respiratoria y formación de edemas en las extremidades así como ascitis y derrames cerebrales pueden ser la consecuencia; la perfusión renal sigue disminuyendo. Además, el efecto aumentado de la aldosterona conduce a una disminución de la concentración de potasio en la sangre y en el líquido extracelular. Si no se alcanza un valor mínimo crítico, puede desencadenar en músculos cardiacos ya de por sí dañados de antemano alteraciones del ritmo cardiaco con un resultado mortal. Aquí podría estar una de las causas principales de la muerte súbita cardiaca que aparece con frecuencia en pacientes con insuficiencia cardiaca. También se hace responsable a la aldosterona de una serie de los procesos de remodelación del músculo cardiaco que se pueden observar normalmente en pacientes con insuficiencia cardiaca. Por tanto, el hiperaldosteronismo es un componente decisivo en la patogenia y el pronóstico de la insuficiencia cardiaca, que puede desencadenarse originalmente por diferentes daños, tales como, por ejemplo, un infarto cardiaco, una inflamación de músculo cardiaco o aumento de la presión sanguínea. Esta suposición se corrobora por el hecho de que en estudios clínicos extensos en colectivos de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica o después de infarto de miocardio agudo disminuyó claramente la mortalidad total mediante la aplicación de antagonistas de la aldosterona [B. Pitt, F. Zannad, W. J. Remme y col., N. Engl. J. Med. 341, 709-717 (1999); B. Pitt, W. Remme, F. Zannad y col., N. Engl. J. Med. 348, 1309-1321 (2003)]. Esto se pudo conseguir, entre otras cosas, gracias a una disminución de la incidencia de la muerte súbita cardiaca. Según estudios más novedosos, también en una parte no irrelevante de los pacientes que padecen una hipertonía esencial se encuentra un aumento no fisiológico de la concentración de aldosterona en el plasma [N. M. Kaplan, The current epidemic of primary aldosteronism: Causes and consequences, J. Hypertens. 22, 863-869 (2004)]. No se sabe cuál es la causa de este hiperaldosteronismo ni si los afectados representan un grupo de riesgo especial con respecto a la mortalidad por muerte súbita cardiaca o el desarrollo de una insuficiencia cardiaca. Sin embargo, se tiene que suponer que un hiperaldosteronismo diagnosticado en relación con una hipertonía esencial ofrece el punto de partida para una terapia causal y profilácticamente razonable. Otro estado patológico que se produce normalmente con el aumento de la concentración de aldosterona en el plasma es la cirrosis hepática avanzada. El origen del aumento de la aldosterona está en este caso sobre todo en la descomposición limitada de la aldosterona como consecuencia de la alteración de la función hepática. La sobrecarga de volumen, edemas e hipocalemia son las consecuencias típicas que se pueden mitigar exitosamente en la práctica clínica mediante antagonistas de la aldosterona. Los estados patológicos en los que la alteración se debe a las propias células productoras de hormona de la glándula suprarrenal o cuya cantidad o masa está aumentada debido a una hiperplasia o tumoración son bastante más infrecuentes que las formas que se han indicado anteriormente del hipoaldosteronismo. Los adenomas o hiperplasias difusas de la corteza suprarrenal son la causa más frecuente del hiperaldosteronismo primario 2 E06762589 21-11-2011 denominado Síndrome de Conn. También en este caso, además de la extirpación quirúrgica del tejido enfermo, está en primer plano la terapia medicamentosa con antagonistas de la aldosterona [H. A. Kühn y J. Schirmeister (Hrsg.), Innere Medizin, 4. ed., Springer Verlag, Berlin, 1982]. Los efectos de la aldosterona están mediados por el receptor de mineralocorticoides localizado intracelularmente en las células diana. Los antagonistas de la aldosterona disponibles hasta ahora poseen, al igual que la propia aldosterona, una estructura básica de esteroide. La capacidad de aplicación de tales antagonistas esteroideos está limitada por sus interacciones con los receptores de otras hormonas esteroideas, que en parte conducen a considerables efectos secundarios, tales como ginecomastia e impotencia y a la interrupción de la terapia [M. A. Zaman, S. Oparil, D. A. Calhoun, Nature Rev. Drug Disc. 1, 621-636 (2002)]. La aplicación de antagonistas potentes, no esteroideos y selectivos para el receptor de mineralocorticoides ofrece la posibilidad de evitar este perfil de efectos secundarios y conseguir de este modo una clara ventaja terapéutica. El objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos que se puedan usar como antagonistas selectivos del receptor de mineralocorticoides para el tratamiento de enfermedades, particularmente de enfermedades cardiovasculares. Las 1,4-dihidropiridinas sustituidas con cromona y tiocromona se describen en los documentos DE 3 311 003-A1 y DE 3 311 005-A1 como cardiotónicos y antihipotensivos. Los derivados de 4-aril-1,4-dihidropiridina con actividad a nivel coronario están desvelados en el documento DE 2 003 146. En el documento EP 0 223 744-A2 se reivindican ésteres de 1,4-dihidropiridina sustituidos con 2-fenilcromona como antagonistas de calcio. En Arzneim. Forsch. 42 (6), 797-801 (1992) se informa de 4-xantenonil-1,4-dihidropiridinas con actividad antagonista de calcio. Son objeto de la presente invención compuestos de la Fórmula general (I) en la que R 1 y R 2 son iguales o diferentes y representan independientemente entre sí alquilo (C1-C4), trifluorometilo, ciclopropilo o ciclobutilo, A representa un enlace o representa O, R 3 representa cicloalquilo (C3-C7) o representa alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido con cicloalquilo (C2- C7) o de una a tres veces con flúor, R 4 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) y   R 5 representa hidrógeno o flúor, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Son compuestos de acuerdo con la invención los compuestos de la Fórmula (I) y sus sales; solvatos y solvatos de las sales, los compuestos comprendidos por la Fórmula (I) de las fórmulas mencionadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de la sales así como los compuestos comprendidos por la Fórmula (I) mencionados a continuación como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre que... [Seguir leyendo]

R 1 y R 2 son iguales o diferentes y representan independientemente entre sí alquilo (C1-C4), trifluorometilo, ciclopropilo o ciclobutilo, A representa un enlace o representa O, R 3 representa cicloalquilo (C3-C7) o representa alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido con cicloalquilo (C3- C7) o de una a tres veces con flúor, R 4 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) R 5 representa hidrógeno o flúor, así como sus sales farmacéuticamente compatibles, solvatos y solvatos de las sales. 2. Compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que y R 1 y R 2 son iguales o diferentes y representan metilo o trifluorometilo, A representa un enlace o representa O, R 3 representa cicloalquilo (C3-C5) o representa alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido con cicloalquilo (C3- C5) o de una a tres veces con flúor, R 4 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, nitro o metilo R 5 representa hidrógeno o flúor, así como sus sales farmacéuticamente compatibles, solvatos y solvatos de las sales. 3. Compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que y R 1 representa metilo o trifluorometilo, R 2 representa metilo, A representa O, R 3 representa etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, n-propilo, isopropilo, 1-(trifluorometil)-etilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilmetilo, R 4 representa hidrógeno, flúor, cloro o nitro R 5 representa hidrógeno o flúor, así como sus sales farmacéuticamente compatibles, solvatos y solvatos de las sales. 4. Compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que y   R 1 representa metilo o trifluorometilo, R 2 representa metilo, A representa un enlace, R 3 representa isobutilo, isopentilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, 2-(ciclopropil)-etilo, 2-(ciclobutil)-etilo o 2- (ciclopentil)-etilo, R 4 representa hidrógeno, flúor, cloro o nitro R 5 representa hidrógeno o flúor, 53 E06762589 21-11-2011   así como sus sales farmacéuticamente compatibles, solvatos y solvatos de las sales. 5. Procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula (I), tal como se define en las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que se hacen reaccionar compuestos de la Fórmula (II) en la que R 4 y R 5 tienen respectivamente los significados que se han indicado en las reivindicaciones 1 a 4 [A] en un procedimiento de una etapa (reacción en un único recipiente) con un compuesto de la Fórmula (III) en la que R 1 tiene los significados que se han indicado en las reivindicaciones 1 a 4 y un compuesto de la Fórmula (IV) en la que A, R 2 y R 3 tienen respectivamente los significados que se han indicado en las reivindicaciones 1 a 4 o se hacen reaccionar [B] en un procedimiento de una etapa (reacción en un único recipiente) con un compuesto de la Fórmula (V) en la que R 1 tiene los significados que se han indicado en las reivindicaciones 1 a 4 y un compuesto de la Fórmula (VI) en la que A, R 2 y R 3 tienen respectivamente los significados que se han indicado en las reivindicaciones 1 a 4 o se hacen reaccionar 54 E06762589 21-11-2011   [C] en un procedimiento de dos etapas en primer lugar con un compuesto de la Fórmula (III) hasta dar compuestos de la Fórmula (VII) en la que R 1 , R 4 y R 5 tienen respectivamente los significados que se han indicado en las reivindicaciones 1 a 4 y se hacen reaccionar los mismos después en una segunda etapa con un compuesto de la Fórmula (IV) o se hacen reaccionar [D] en un procedimiento de dos etapas en primer lugar con un compuesto de la Fórmula (VI) hasta dar compuestos de la Fórmula (VIII) en la que A, R 2 , R 3 , R 4 y R 5 tienen respectivamente los significados que se han indicado en las reivindicaciones 1 a 4 y se hacen reaccionar los mismos después en una segunda etapa con un compuesto de la Fórmula (V). 6. Compuesto de la Fórmula (I) tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades. 7. Uso de un compuesto de la Fórmula (I) tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de aldosteronismo, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica, las consecuencias de un infarto de miocardio, cirrosis hepática, insuficiencia renal e ictus. 8. Fármaco que contiene un compuesto de la Fórmula (I) tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado. 9. Fármaco que contiene un compuesto de la Fórmula (I) tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con un principio activo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de ACE, inhibidores de renina, antagonistas del receptor de angiotensina II, beta-bloqueantes, ácido acetilsalicílico, diuréticos, complementos de potasio, antagonistas de calcio, estatinas, derivados de digitalis (digoxina), sensibilizadores de calcio, nitratos, anticoagulantes, antiarrítmicos, vasodilatadores así como trombolíticos. 10. Fármaco de acuerdo con la reivindicación 8 o 9 para el tratamiento y/o la profilaxis de aldosteronismo, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica, las consecuencias de un infarto de miocardio, cirrosis hepática, insuficiencia renal e ictus. E06762589 21-11-2011