Compuesto de la fórmula (I) **Fórmula**

en la que

A y E representan los dos C-R7 o uno de los dos miembros de anillo A y E representa N y el otro representa C-R7,

significando R7 en cada caso hidrógeno, flúor o cloro,

Z representa O o S,

n representa el número 0, 1 ó 2,

R1 representa alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, mono- o di-alquilamino (C1-C4), hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo (C3-C6), fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros o hasta cinco veces con flúor, o representa alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, puediendo estar los grupos cicloalquilo (C3-C6) mencionados sustituidos hasta dos veces de forma igual o diferente con alquilo (C1-C4), hidroxilo y alcoxi (C1-C4) y los grupos fenilo y heteroarilo mencionados pueden estar sustituidos hasta dos veces de forma igual o diferente con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), difluorometoxi y/o trifluorometoxi, R2 representa hidrógeno, flúor o cloro,

R3 representa ciano o un grupo de la fórmula -C(=O)-R8, -C(=O)-O-R8, -C(=O)-NH2 o -C(=O)-NH-R8, en las que R8 representa alquilo (C1-C6), alquenilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3-C6), pudiendo estar el alquilo (C1-C6) y el cicloalquilo (C3-C6) por su parte sustituidos hasta dos veces de forma igual o diferente con hidroxilo, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4)-carbonilo, amino, mono- y/o di-alquilamino (C1-C4) y en el alquilo (C1-C6) y el cicloalquilo (C3-C6) en cada caso un grupo CH2 puede reemplazarse por un átomo de oxígeno, si esto da como resultado un compuesto químicamente estable,

R4 representa metilo o etilo

o R3 y R4 están unidos entre sí y conjuntamente forman un grupo condensado de la fórmula

en la que * significa el punto de unión con la posición 5, mostrada en la fórmula (I), del anillo de dihidropirimidina y ** significa el punto de unión con la posición 6, mostrada en la fórmula (I), del anillo de dihidropirimidina y R9 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6), pudiendo estar el alquilo (C1- C6) sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C4), aminocarbonilo, aminocarbonilamino, acilamino (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6),

4. (4-Ciano-2-tioaril) dihidropirimidinonas y su uso.

La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de 4- (4-ciano-2-tioaril) dihidropirimidin-2-ona, a procedimientos para su preparación, a su uso en solitario o en combinación para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades ytambién a su uso para preparar medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades pulmonares y del sistema cardiovascular.

La elastasa leucocitaria humana (HLE, EC 3.4.21.37) , también llamada elastasa neutrófila humana (HNE, hNE) , pertenece a la familia de las serina proteasas. La enzima proteolítica se encuentra en los gránulos azurófilos de leucocitos polimorfonucleares (leucocitos PMN) . La elastasa Intracelular realiza una función importante en la defensa contra patógenos descomponiendo las partículas extrañas absorbidas por fagocitosis. Las células neutrófilas activadas liberan la HNE desde los gránulos al espacio extracelular (HNE extracelular) , con parte de la HNE liberada permaneciendo en la parte externa de la membrana celular neutrófila (HNE asociada a membrana) . La enzima altamente activa es capaz de descomponer gran número de proteínas del tejido conectivo, por ejemplo las proteínas elastina, colágeno y fibronectina. La elastina se encuentra en altas concentraciones en todos los tipos de tejido que muestran una alta elasticidad, por ejemplo en el pulmón y en las arterias. La HNE está implicada en la degradación ytransformación tisular (reconstrucción tisular) asociada con gran número de procesos patológicos (por ejemplo lesiones tisulares) . La HNE también es un importante modulador de procesos inflamatorios. La HNE induce por ejemplo la expresión aumentada del gen de la interleucina-8 (IL-8) .

Por consiguiente, se supone que la HNE juega un papel importante en muchas enfermedades, lesiones y cambios patológicos cuya formación y/o avance está/n asociado (s) con sucesos inflamatorios y/o tejido proliferativo ehipertrófico y transformación de vasos. Estos pueden ser en particular enfermedades y/o lesiones pulmonares o del sistema cardiovascular, o puede ser sepsis, enfermedades cancerosas u otros enfermedades inflamatorias.

Las enfermedades y lesiones pulmonares que pueden mencionarse en este contexto son en particular enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , síndrome disneico agudo (SDA) , fibrosis quística (FQ; también denominada mucoviscidosis) , enfisema pulmonar y lesión pulmonar aguda (LPA) . Las enfermedades y lesiones del sistema cardiovascular en los que la HNE está implicada son, por ejemplo, transformaciones tisulares durante insuficiencia cardiaca y daño por restablecimiento del riego sanguíneo después de un infarto agudo de miocardio (IAM) , choque cardiógeno, síndrome coronario agudo (SCA) , y también aneurismas. Las enfermedades asociados con la sepsis son, por ejemplo, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) , sepsis grave, choque séptico y fallo multiorgánico (FMO; disfunción multiorgánica, DMO) y también coagulación intravascular diseminada (CID) . Son ejemplos de degradación y transformación tisular en procesos cancerosos la migración de células cancerosas en tejido sano (formación de metástasis) y la formación de nuevos vasos sanguíneos de suministro (neo-angiogénesis) . Otras enfermedades inflamatorias en las que HNE tiene un papel son enfermedades reumatoides, por ejemplo artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal (EII) , Enfermedad de Crohn (EC) , colitis ulcerosa (CU) y arteriosclerosis.

Generalmente se supone que los procesos patológicos mediados por elastasa se basan en un equilibrio desplazado entre la proteína inhibidora de elastasa libre y elastasa endógena (principalmente alfa-1 antitripsina, AAT) [Neutrophils and protease/antiprotease imbalance, Stockley, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160, 49-52 (1999) ]. LaAAT está presente en un gran exceso en el plasma y por lo tanto neutraliza muy rápidamente la HNE libre. La concentración de elastasa libre es elevada en diversos procesos patológicos, de modo que hay un desplazamiento local en el equilibrio entre proteasa e inhibidor de proteasa en favor de la proteasa. Además, La elastasa asociada a membrana de las células PMN activadas está sustancialmente muy protegida frente a la inhibición por AAT. Lo mismo se aplica a la elastasa libre, que se sitúa en un microcompartimento de difícil acceso entre la célula neutrófila y las células del tejido adyacente (por ejemplo célula endotelial) . Además, en las proximidades de los leucocitos activados, prevalecen unas condiciones de oxidación fuertes (estallido oxidativo) , y por lo tanto la AAT se oxida ypierde varios órdenes de magnitud en el efecto inhibidor.

Por consiguiente, los nuevos compuestos activos inhibidores de elastasa (inhibidores de HNE administrados de forma exógena) deberían tener un bajo peso molecular para ser capaces también de alcanzar e inhibir la HNE asociada a la membrana y la HNE presente en el microcompartimento protegido (véase anteriormente) . Para este fin también es necesaria una buena estabilidad in vivo de las sustancias (baja eliminación in vivo) . Además, estos compuestos deberían ser estables en condiciones oxidantes para no perder potencia inhibidora en el proceso patológico.

Hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad pulmonar progresivo que, si no se trata, conduce a la muerte en una media de 2, 8 años después del diagnóstico. Una constricción en aumento de la circulación pulmonar conduce a una mayor tensión en el hemicardio derecho, que puede llevar a una insuficiencia del hemicardio derecho. Por definición, la tensión de la arteria pulmonar principal (mPAP) en caso de hipertensión pulmonar crónica es > 25 mm de Hg en reposo o > 30 mm de Hg durante esfuerzo (valor normal < 20 mm de Hg) . La patofisiología de la hipertensión arterial pulmonar se caracteriza por la vasoconstricción y reconstrucción de los vasos pulmonares. En la HAP crónica se produce una neomuscularización de vasos pulmonares inicialmente sin músculo y aumenta el grosor de los músculos vasculares de los vasos ya muscularizados. Este aumento de la obliteración de la circulación pulmonar da como resultado una tensión progresiva sobre el hemicardio derecho, que conduce a un gasto reducido del hemicardio derecho y que con el tiempo finaliza en insuficiencia cardiaca del hemicardio derecho (M. Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S) . La HAP es una enfermedad extremadamente rara, con una prevalencia de 1-2 por millón. Se ha estimado que la media de edad de los pacientes es de 36 años, y solamente el 10 % de los pacientes tenía más de 60 años de edad. La enfermedad afecta claramente más a las mujeres que a los hombres

(G.E. D'Alonzo y col., Ann. Intern. Med. 1991, 115, 343-349) .

A pesar de todos los avances en la terapia de la hipertensión arterial pulmonar, hasta el momento no hay expectativas de cura para esta grave enfermedad. Las terapias convencionales disponibles en el mercado (por ejemplo análogos de prostaciclina, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa) son capaces de mejorar la calidad de vida, la tolerancia al ejercicio y la prognosis de los pacientes. Los principios de estas terapias son principalmente hemodinámicos, influyendo en el tono de los vasos pero sin tener influencia directa sobre los procesos patogénicos de reconstrucción. Además, la posibilidad de usar estos medicamentos está restringida por los a veces graves efectos secundarios y/o complicados tipos de administración. El periodo en el que puede mejorarse o estabilizarse la situación clínica de los pacientes mediante monoterapia específica está limitado (por ejemplo debido al desarrollo de tolerancia) . Finalmente, la terapia se administra escalonadamente y por lo tanto se aplica una terapia de combinación, en la que debe administrarse una pluralidad de medicamentos de forma concurrente.

Las nuevas terapias de combinación son una de las opciones futuras terapéuticas más prometedoras para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar. A este respecto, el descubrimiento de nuevos mecanismos farmacológicos para el tratamiento de HAP es de particular interés (Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E.B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733) .Las opciones terapéuticas que intervienen directamente en el suceso de reconstrucción (mecanismos antireconstrucción) en particular pueden sentar las bases para un tratamiento más causal... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula (I)

CN

A

E

R2 S (O) n R1

R3

R5

N

R46 N Z

CF3 R6 (I) ,

en la que

A y E representan los dos C-R7 o uno de los dos miembros de anillo A y E representa N y el otro representa C-R7, significando R7 en cada caso hidrógeno, flúor o cloro,

Z representa O o S,

n representa el número 0, 1 ó 2,

R1 representa alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, mono- o

di-alquilamino (C1-C4) , hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo (C3-C6) , fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros o hasta cinco veces con flúor, o representa alquenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , fenilo oheteroarilo de 5 ó 6 miembros, puediendo estar los grupos cicloalquilo (C3-C6) mencionados sustituidos hasta dos veces de forma igual o diferente con alquilo (C1-C4) , hidroxilo y alcoxi (C1-C4) y los grupos fenilo yheteroarilo mencionados pueden estar sustituidos hasta dos veces de forma igual o diferente con flúor,

cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) , difluorometoxi y/o trifluorometoxi,

R2 representa hidrógeno, flúor o cloro,

R3 representa ciano o un grupo de la fórmula -C (=O) -R8, -C (=O) -O-R8, -C (=O) -NH2 o -C (=O) -NH-R8, en las que R8 representa alquilo (C1-C6) , alquenilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3-C6) , pudiendo estar el alquilo (C1-C6) y el cicloalquilo (C3-C6) por su parte sustituidos hasta dos veces de forma igual o diferente con

hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) -carbonilo, amino, mono- y/o di-alquilamino (C1-C4) yen el alquilo (C1-C6) y el cicloalquilo (C3-C6) en cada caso un grupo CH2 puede reemplazarse por un átomode oxígeno, si esto da como resultado un compuesto químicamente estable,

R4 representa metilo o etilo

o R3 y R4 están unidos entre sí y conjuntamente forman un grupo condensado de la fórmula

R9 N

**

en la que * significa el punto de unión con la posición 5, mostrada en la fórmula (I) , del anillo dedihidropirimidina y ** significa el punto de unión con la posición 6, mostrada en la fórmula (I) , del anillo de dihidropirimidina y R9 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6) , pudiendo estar el alquilo (C1-C6) sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , aminocarbonilo, aminocarbonilamino, acilamino (C1-C4) o

cicloalquilo (C3-C6) ,

R5 significa hidrógeno o alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido con ciano, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, mono- o di-alquilamino (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) o hasta tres veces con flúor, o representa fenilo, piridilo o pirimidinilo, pudiendo estar el fenilo, piridilo y pirimidinilo por su parte sustituidos hasta dos veces de forma igual o diferente con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y/o

R9 N

**

50 en la que *significa el punto de unión con la posición 5, mostrada en la fórmula (I) , del anillo dedihidropirimidina y ** significa el punto de unión con la posición 6, mostrada en la fórmula (I) , del anillo de dihidropirimidina y

R9

significa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6) , pudiendo estar el alquilo (C1-C6) sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , aminocarbonilo, acilamino (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) ,

R5 representa hidrógeno o alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido hasta tres veces con flúor, o representa fenilo, piridilo o pirimidinilo, pudiendo estar el fenilo, piridilo y pirimidinilo por su parte sustituidos hasta dos veces de forma igual o diferente con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y/o trifluorometoxi,

o R5 representa un grupo de la fórmula -C (=O) -O-R10, -L1-C (=O) -O-R11, -L2-C (=O) -NR12R13, -L2-SO2-NR12R13, -L2-C (=O) -NR14-NR12R13 o -L2-SO2-R15, en las que

L1 signfica alcanodiílo (C1-C6) ,

L2 significa un enlace o alcanodiílo (C1-C6) , R10

significa alquilo (C1-C6) , R11

significa hidrógeno o alquilo (C1-C6) , R12

y R13 son iguales o diferentes e independientemente entre sí significa hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) o heterociclilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar el alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) yheterociclilo de 4 a 6 miembros por su parte sustituidos hasta dos veces de forma igual o diferente con flúor, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , oxo, amino, mono- o di-alquilamino (C1-C4) , hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C4)

y/o aminocarbonilo y en el alquilo (C1-C6) un grupo CH2 puede reemplazarse por un átomo de oxígeno, si esto da como resultado un compuesto químicamente estable, o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno alque están unidos forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional en el anillo del grupo constituido por N, O, S, SO y SO2 y puede estar sustituido hasta dos veces de forma igual

o diferente con alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , oxo, amino, mono- y/o di-alquilamino (C1-C4) , 20 pudiendo estar el alquilo (C1-C4) por su parte sustituido con hidroxilo o alcoxi (C1-C4) ,

R14

significa hidrógeno o alquilo (C1-C4)

y R15

significa alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, pudiendo estar el alquilo (C1-C6) sustituido con flúor, cloro, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , mono- o di-alquilamino (C1-C4) y el 25 fenilo y el heteroarilo de 5 ó 6 miembros por su parte pueden estar sustituidos hasta dos veces de forma

igual o diferente con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y/o trifluorometoxi,

y

R6 representa hidrógeno, flúor o cloro,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que

A y E representan los dos CH,

Z representa O,

n representa el número 0 ó 2,

R1 representa alquilo (C1-C4) que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , hidroxicarbonilo,

aminocarbonilo, cicloalquilo (C3-C6) , fenilo o heteroarilo de 5 miembros o hasta tres veces con flúor, o representa cicloalquilo (C3-C6) , fenilo o heteroarilo de 5 miembros, pudiendo estar los grupos fenilo yheteroarilo mencionados sustituidos hasta dos veces de forma igual o diferente con flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi y/o trifluorometoxi,

R2 representa hidrógeno,

R3 representa ciano, acetilo o (2-hidroxietoxi) carbonilo,

R4 representa metilo

o

R3 y R4 están unidos entre sí y conjuntamente forman un grupo condensado de la fórmula

R9

N

**

en la que * significa el punto de unión con la posición 5, mostrado en la fórmula (I) , del anillo de dihidropirimidina y ** significa el punto de unión con la posición 6, mostrado en la fórmula (I) , del anillo de dihidropirimidina y R9 significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) , pudiendo estar el alquilo (C1C4) sustituido con hidroxilo o alcoxi (C1-C4) ,

R9 N

**

en la que * significa el punto de unión con la posición 5, mostrada en la fórmula (I) , del anillo de

dihidropirimidina y ** significa el punto de unión con la posición 6, mostrada en la fórmula (I) , del anillo de dihidropirimidina y R9 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) , pudiendo estar el alquilo (C1-C4) sustituido con hidroxilo o alcoxi (C1-C4) ,

R5 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o un grupo de la fórmula -L2-C (=O) -NR12R13, -L2-C (=O) -NH-

NR12R13

o -L2-SO2-R15, en las que L2 significa un enlace, -CH2-, -CH2CH2- o -CH (CH3) -, R12 significahidrógeno o alquilo (C1-C4) que puede estar sustituido con hidroxilo o alcoxi (C1-C4) , R13 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6) , pudiendo estar el alquilo (C1-C6) sustituido hasta dos veces de forma igual o diferente con hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C4) y/o aminocarbonilo y en el alquilo (C1-C6) un grupo CH2 puede reemplazarse por un átomo de oxígeno, si esto da como resultado un compuesto químicamente estable, o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos

45 forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional en el anillo del grupo constituido por N, O y S y puede estar sustituido con alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxi (C1-C4) u oxo, pudiendo estar el alquilo (C1-C4) por su parte sustituido con hidroxilo o alcoxi (C1-C4) , y R15 significa alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, pudiendo estar el fenilo sustituido hasta dos veces de forma igual o diferente con flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi y/o trifluorometoxi,

y R6 representa hidrógeno o flúor,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales farmacéuticamente aceptables.

5. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A y E representan los dos CH, Z representa O, n representa el número 2, R1 representa alquilo (C1-C4) que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , ciclopropilo,

ciclobutilo o fenilo o hasta tres veces con flúor, R2 representa hidrógeno, R3 representa ciano o (2-hidroxietoxi) carbonilo, R4 representa metilo, R5 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o un grupo de la fórmula -L2-C (=O) -NH-R13 o -SO2-R15, en las

que L2 significa un enlace o -CH2-, R13 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4) que puede estar sustituido con hidroxilo o alcoxi (C1-C4) , o cicloalquilo (C3-C6) y R15 significa alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) , y R6 representa hidrógeno, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales farmacéuticamente aceptables.

6. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, en el que A y E representan los dos CH, Z representa O, n representa el número 2, R1 representa alquilo (C1-C4) que puede estar sustituido con hidroxilo o alcoxi (C1-C4) , R2 representa hidrógeno, R3 representa ciano, R4 representa metilo, R5 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o un grupo de la fórmula -CH2-C (=O) -NH-R13 o -SO2-R15, en

las que R13 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4) que puede estar sustituido con hidroxilo o alcoxi (C1-C4) y R15 significa alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) , y R6 representa hidrógeno, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales farmacéuticamente aceptables.

7. Compuesto de acuerdo con la formula (I) con la configuración mostrada en la fórmula (I-ent) en la posición 4 del anillo de dihidropirimidina según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6,

A

E

R2 S (O) R1 Hn R3 4

R5

N

R46 N Z

CF3 R6 (I-ent) ,

en la que A y E representan los dos CH, Z representa O,

n representa el número 2, R1 representa alquilo (C1-C4) que puede estar sustituido con hidroxilo o alcoxi (C1-C4) , R2 representa hidrógeno, R3 representa ciano, R4 representa metilo,

R5 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o un grupo de la fórmula -CH2-C (=O) -NH-R13 o -SO2-R15, en las que R13 signfica hidrógeno o alquilo (C1-C4) que puede estar sustituido con hidroxilo o alcoxi (C1-C4) yR15 significa alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) ,

y R6 representa hidrógeno, 15 así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales farmacéuticamente aceptables.

8. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, seleccionado del grupo siguiente:

4. { (4S) -5-Acetil-6-metil-2-oxo-1-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidin-4-il}-3 (metilsulfonil) benzonitrilo

(4S) -4-[4-Ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-6-metil-2-oxo-1-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidina-5carbonitrilo

(6S) -5-Ciano-6-[4-ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-N- (2-hidroxietil) -4-metil-2-oxo-3-[3- (trifluorometil) fenil]-3, 6dihidropirimidina-1 (2H) -carboxamida

(6S) -5-Ciano-6-[4-ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-N’, N’-bis (2-hidroxietil) -4-metil-2-oxo-3-[3- (trifluorometil) fenil]25 3, 6-dihidropirimidina-1 (2H) -carbohidrazida

(6S) -5-Ciano-6-[4-ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-N-[2- (2-hidroxietoxi) etil]-4-metil-2-oxo-3-[3- (trifluorometil) fenil]3, 6-dihidropirimidina-1 (2H) -carboxamida

(4S) -4-[4-Ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-3-{[ (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}-6-metil-2-oxo-1-[3 (trifluorometil) fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo

(4S) -4-[4-Ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-3-{[4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il]carbonil}-6-metil-2-oxo-1-[3 (trifluorometil) fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo

2. [ (6S) -5-Ciano-6-[4-ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3- (trifluorometil) fenil]-3, 6-dihidropirimidin1 (2H) -il]acetamida (4S) -4-[4-Ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-6-metil-3- (metilsulfonil) -2-oxo-1-[3- (trifluorometil) -fenil]-1, 2, 3, 4tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo

(4S) -4-[4-Ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-6-metil-3- (ciclopropilsulfonil) -2-oxo-1-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 3, 4tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo

(4S) -4-[4-Ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-3, 6-dimetil-2-oxo-1-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidina-5carbonitrilo

4. { (4S) -6-Metil-3- (metilsulfonil) -2, 5-dioxo-1-[3- (trifluorometil) fenil]-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-1H-pirrolo[3, 4d]pirimidin-4-il}-3- (metilsulfonil) benzonitrilo

(4S) -4-[4-Ciano-2- (metilsulfanil) fenil]-6-metil-2-oxo-1-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidina-5carbonitrilo

(4S) -4-{4-Ciano-2-[ (S) -metilsulfinil]fenil}-6-metil-2-oxo-1-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidina-5carbonitrilo

(rac) -1- (2-{4-[4-Ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-2, 5-dioxo-1-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 3, 4, 5, 7-hexahidro-6Hpirrolo[3, 4-d]pirimidin-6-il}etil) urea

(4S) -4-[4-Ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-3-[ (3-hidroxiazetidin-1-il) carbonil]-6-metil-2-oxo-1-[3- (trifluorometil) fenil]1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo

(4S) -3-[ (3R) -3-Aminopiperidin-1-il]carbonil-4-[4-ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-6-metil-2-oxo-1-[3 (trifluorometil) fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo

(4S) -4-[4-Ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-6-metil-2-oxo-3-{[4- (piridin-2-il) piperazin-1-il]carbonil}-1-[3 (trifluorometil) fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo

(6S) -5-ciano-6-[4-ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-N, N-bis (2-hidroxipropil) -4-metil-2-oxo-3-[3 (trifluorometil) fenil]3, 6-dihidropirimidina-1 (2H) -carboxamida

(6S) -5-Ciano-6-[4-ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-N- (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) -4-metil-2-oxo-3-[3 (trifluorometil) fenil]3, 6-dihidropirimidina-1 (2H) -carboxamida

(4S) -4-[4-Ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-3-[ (4-fluorofenil) sulfonil]-6-metil-2-oxo-1-[3- (trifluorometil) -fenil]-1, 2, 3, 4tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo

(4S) -4-[4-Ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-3-{[1- (difluorometil) -5-metil-1H-pirazol-4-il]sulfonil}-6-metil-2-oxo-1-[3 (trifluorometil) fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo

(4S) -4-[4-Ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-3-[ (2-cianofenil) sulfonil]-6-metil-2-oxo-1-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 3, 4tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo

(4S) -3- (Cianometil) -4-[4-ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-6-metil-2-oxo-1-[3- (trifluorometil) -fenil]-1, 2, 3, 4tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo

5. Ciano-6-[4-ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3- (trifluorometil) -fenil]-3, 6-dihidropirimidina-1 (2H) carboxilato de bencilo

(4S) -4-[4-Ciano-2- (etilsulfonil) fenil]-3, 6-dimetil-2-oxo-1-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidina-5carbonitrilo

(rac) -4-[4-Ciano-2- ( (2-hidroxietil) sulfonil) fenil]-6-metil-2-oxo-1-[3- (trifluorometil) -fenil]-1, 2, 3, 4tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo

(4S) -4-{4-Ciano-2-[fenilsulfonil]fenil}-6-metil-2-oxo-1-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidina-5carbonitrilo

(4S) -4-[4-ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-6-metil-3- (metilsulfonil) -2-oxo-1-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 3, 4tetrahidropirimidina-5-carboxilato de 2 hidroxietilo

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales farmacéuticamente aceptables.

9. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, seleccionado del grupo siguiente:

(4S) -4-[4-Ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-6-metil-2-oxo-1-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidina-5carboxamida

(4S) -4-[4-Ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-6-metil-2-oxo-1-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidina-5carbonitrilo

(6S) -5-Ciano-6-[4-ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-N- (2-hidroxietil) -4-metil-2-oxo-3-[3- (trifluorometil) fenil]-3, 6dihidropirimidina-1 (2H) -carboxamida

(6S) -5-Ciano-6-[4-ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-N’, N’-bis (2-hidroxietil) -4-metil-2-oxo-3-[3- (trifluorometil) fenil]3, 6-dihidropirimidina-1 (2H) -carbohidrazida

2. [ (6S) -5-Ciano-6-[4-ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-4-metil-2-oxo-3-[3- (trifluorometil) -fenil]-3, 6-dihidropirimidin1 (2H) -il]acetamida

(4S) -4-[4-Ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-6-metil-2-oxo-3-[2-oxo-2- (3-oxopiperazin-1-il) etil]-1-[3 (trifluorometil) fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo

(4S-4-[4-Ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-6-metil-3- (metilsulfonil) -2-oxo-1-[3- (trifluorometil) -fenil]-1, 2, 3, 4tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo

(4S) -4-[4-Ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-6-metil-3-{[2- (trifluorometoxi) fenil]sulfonil}-2-oxo-1-[3 (trifluorometil) fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo

(4S) -4-[4-Ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-6-metil-3- (etilsulfonil) -2-oxo-1-[3- (trifluorometil) -fenil]-1, 2, 3, 4tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo

(4S) -4-[4-Ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-6-metil-3- (ciclopropilsulfonil) -2-oxo-1-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 3, 4tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo

(4S) -4-[4-Ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-3, 6-dimetil-2-oxo-1-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidina-5carbonitrilo

4. { (4S) -6-Metil-3- (metilsulfonil) -2, 5-dioxo-1-[3- (trifluorometil) fenil]-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-1H-pirrolo[3, 4d]pirimidin-4-il}-3- (metilsulfonil) benzonitrilo

(rac) -4-[4-Ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-N- (2-hidroxietil) -6-metil-2, 5-dioxo-1-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4, 5, 6, 7hexahidro-3H-pirrolo[3, 4-d]pirimidina-3-carboxamida

(4S) -4-{4-Ciano-2-[ (S) -metilsulfinil]fenil}-6-metil-2-oxo-1-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidina-5carbonitrilo

(4S) -4-[4-ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-3-[ (4-fluorofenil) sulfonil]-6-metil-2-oxo-1-[3- (trifluorometil) -fenil]-1, 2, 3, 4tetrahidropirimidina-5-carbonitrilo

(4S) -4-[4-ciano-2- (metilsulfonil) fenil]-3-