2-IMIDAZOLES SUSTITUIDOS COMO MODULADORES DE RECEPTORES ASOCIADOS A AMINAS TRAZAS.

Un compuesto de la fórmula

en la que

R1 es hidrógeno o alquilo inferior;

R2 es hidrógeno o alquilo inferior;

R3 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, feniloxi, benciloxi, halógeno o alquilo inferior sustituido por halógeno;

R es hidrógeno o alquilo inferior y en el caso, en el que n es 2, los R pueden ser iguales o no;

X es -CH2- o -CH-;

Y es -CH2-, -CH- o un enlace;

Z es -CH2- o -CH-;

m es 0, 1 o 2; cuando m es 2, los R2 pueden ser iguales o no;

n es 0, 1 o 2; cuando n es 2, los R3 pueden ser iguales o no;

y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

2. Imidazoles sustituidos como moduladores de receptores asociados a aminas trazas.

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I

N

R1 N H

N Z (R3) Y

X (R2) m

en la que R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, feniloxi, benciloxi, halógeno o alquilo inferior sustituido por halógeno;

X es -CH2-o -CH-; Y es -CH2-, -CH-o un enlace; Z es -CH2-o -CH-; m es 0, 1 o 2; cuando m es 2, los R2 pueden ser iguales o no; n es 0, 1 o 2; cuando n es 2, los R3 pueden ser iguales o no;

y a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

La invención incluye a todas las mezclas racémicas, todos los enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes.

Además, todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I están comprendidas dentro de la presente 25 invención.

Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I tienen buena afinidad con los receptores a las aminas trazas (TAAR) , en especial con el TAAR1.

Los compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos como es la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas como es la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos como es la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos como son los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y la malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.

Las aminas biogénicas clásicas (serotonina, norepinefrina, epinefrina, dopamina, histamina) desempeñan papeles importantes como neurotransmisores del sistema nervioso central y periférico [1]. Su síntesis y almacenaje así como su degradación o su reabsorción después de la liberación son procesos estrechamente regulados. Se sabe que el desequilibrio del nivel de las aminas biogénicas provoca alteraciones de la función cerebral en muchos estados patológicos [2-5]. Un segundo grupo de compuestos amina endógena, también llamados aminas trazas (TA) , se solapa significativamente con las aminas biogénicas clásicas en lo tocante a la estructura, el metabolismo y la 45 localización subcelular. Las TA incluyen a la p-tiramina, º-feniletilamina, triptamina y octopamina, y están presentes en el sistema nervioso de los mamíferos en niveles por general inferiores a los niveles de las aminas biogénicas clásicas [6].

Su desregulación se ha asociado con varias enfermedades psiquiátricas, por ejemplo la esquizofrenia y la depresión 50 [7] y con otros estados patológicos, por ejemplo el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, el dolor de cabeza de tipo migraña, la enfermedad de Parkinson, el abuso de sustancias y los trastornos de ingestión de comida [8, 9].

A largo plazo, se ha lanzado solamente la hipótesis de que existen los receptores específicos de las TA sobre la base de los sitios de fijación de las TA de alta afinidad y anatómicamente discretos en el SNC de los humanos y de otros mamíferos [10, 11]. Por consiguiente, se cree que los efectos farmacológicos de las TA está mediados por el mecanismo bien conocido de las aminas biogénicas clásicas, ya sea disparando su liberación, ya sea inhibiendo su reabsorción, ya sea reaccionando de forma cruzadas con sus sistemas receptores [9, 12, 13]. Este punto de vista ha cambiado significativamente a raíz de la reciente identificación de diversos miembros de un nuevo grupo de GPCR, los receptores asociados a las aminas trazas (TAAR) [7, 14]. Existen 9 genes de TAAR en los humanos (incluidos 3 pseudogenes) y 16 genes en los ratones (incluido 1 pseudogén) . Los genes TAAR no contienen intrones (con una sola excepción, el TAAR2 contiene 1 intrón) y están localizados uno junto al otro en el mismo segmento cromosómico. La relación filogénica de los genes de receptor, con arreglo a la comparación de similaridad de farmacóforo GPCR en profundidad, y los datos farmacológicos sugieren que estos receptores forman tres subgrupos distintos [7, 14]. El TAAR1 pertenece a un primer subgrupo de cuatro genes (TAAR1-4) altamente conservados entre humanos y roedores. Las TA activan al TAAR1 a través del G6s. Se ha constatado que la desregulación de las TA contribuye a la etiología de varias enfermedades, por ejemplo la depresión, la psicosis, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, el abuso de sustancias, la enfermedad de Parkinson, el dolor de cabeza de tipo migraña, los trastornos de ingestión de comida, los trastornos metabólicos y por ello los ligandos TAAR1 tienen un alto potencial para el tratamiento de estas enfermedades.

Existe, pues, un amplio interés en incrementar los conocimientos sobre los receptores asociados con las aminas trazas.

Referencias empleadas: 1 Deutch, A.Y. y Roth, R.H., Neurotransmitters, en: Fundamental Neuroscience (2a ed.) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L. y Squire, L.R., coord.) , pp. 193-234, Academic Press, 1999; 2 Wong, M.L. y Licinio, J., Research and treatment approaches to depression; Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351, 2001; 3 Carlsson, A. y col., Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizofrenia: new evidence; Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260, 2001; 4 Tuite, P. y Riss, J., Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease; Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352, 2003; 5 Castellanos, F.X. y Tannock, R., Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes; Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628, 2002; 6 Usdin, E, y Sandler, M. coord., Trace Amines and the Brain, editorial Dekker, 1984. 7 Lindemann, L. y Hoener, M., A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family; Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281, 2005; 8 Branchek, T.A. y Blackburn, T.P., Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and facts; Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97, 2003; 9 Premont, R.T. y col., Following the trace of elusive amines; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 9474-9475, 2001; 10 Mousseau, D.D. y Butterworth, R.F., A high-affinity [3H]-tr y ptamine binding site in human brain; Prog. Brain Res. 106, 285-291, 1995; 11 McCormack, J.K. y col., Autoradiographic localization of tr y ptamine binding sites in the rat and dog central nervous system; J. Neurosci. 6, 94-101, 1986; 12 Dyck, L.E., Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor; Life Sci. 44, 1149-1156, 1989; 13 Parker, E.M. y Cubeddu, L.X., Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindole binding; J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210, 1988; 14 Lindemann, L. y col., Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors; Genomics 85, 372-385, 2005.

Son objeto de la presente invención los nuevos compuestos de la fórmula I, su obtención, a medicamentos basados en un compuesto según la invención y a su fabricación así como al uso de los compuestos de la fórmula I para el control o la prevención de enfermedades tales como la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos como la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas como la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos como son los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y la malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano, y los trastornos cardiovasculares.

Las indicaciones preferidas utilizando los compuestos de la presente invención son la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la ansiedad y el trastorno de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula N

R1 N H

N Z (R3) Y

X (R2) m

I

en la que R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, feniloxi, benciloxi, halógeno o alquilo inferior sustituido por halógeno;

R es hidrógeno o alquilo inferior y en el caso, en el que n es 2, los R pueden ser iguales o no; X es -CH2-o -CH-; Y es -CH2-, -CH-o un enlace; Z es -CH2-o -CH-; m es 0, 1 o 2; cuando m es 2, los R2 pueden ser iguales o no;

n es 0, 1 o 2; cuando n es 2, los R3 pueden ser iguales o no; y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es CH2, Y es un enlace y Z es CH2.

3. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, cuyos compuestos son: 1- (1H-imidazol-2-ilmetil) -2, 3-dihidro-1H-indol 5-bromo-1- (1H-imidazol-2-ilmetil) -2, 3-dihidro-1H-indol 7-etil-1- (1H-imidazol-2-ilmetil) -2, 3-dihidro-1H-indol 6-cloro-1- (1H-imidazol-2-ilmetil) -2, 3-dihidro-1H-indol 4-cloro-1- (1H-imidazol-2-ilmetil) -2, 3-dihidro-1H-indol 1- (1H-imidazol-2-ilmetil) -7-metoxi-2, 3-dihidro-1H-indol 1- (1H-imidazol-2-ilmetil) -4-metoxi-2, 3-dihidro-1H-indol 7-cloro-1- (1H-imidazol-2-ilmetil) -2, 3-dihidro-1H-indol 1- (1H-imidazol-2-ilmetil) -6-metil-2, 3-dihidro-1H-indol 1- (1H-imidazol-2-ilmetil) -7-metil-2, 3-dihidro-1H-indol o 1- (1H-imidazol-2-ilmetil) -4-metil-2, 3-dihidro-1H-indol.

4. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, X es CH, Y es un enlace y Z es CH.

35 5. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 4, dicho compuesto es: (2RS, 3RS) -1- (1H-imidazol-2-ilmetil) -2, 3-dimetil-2, 3-dihidro-1H-indol.

6. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es CH2, Y es CH2 y Z es CH2.

40 7. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 6, cuyos compuestos son: 6-bromo-1- (1H-imidazol-2-ilmetil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolina 5-benciloxi-1- (1H-imidazol-2-ilmetil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolina o 1- (1H-imidazol-2-ilmetil) -5-fenoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolina.

45 8. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I, cuyo proceso consiste en:

a) la aminación reductora de un compuesto de la fórmula H

y un compuesto de la fórmula O

III para obtener un compuesto de la fórmula en la que R1, R2, R3, X, m y n tienen los significados definidos en la reividicación 1, o b) la aminación reductora de un compuesto de la fórmula (R3) (R2) m V 10 y un compuesto de la fórmula O

III para obtener un compuesto de la fórmula N R1 N H

(R3) n N (R2) m I-2 en la que R1, R2, R3, m y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o 15 c) la aminación reductora de un compuesto de la fórmula H

y un compuesto de la fórmula O

III para obtener un compuesto de la fórmula HN R1 N

R2N

(R3) n Y

X (R2) m-1 I-3 en la que R1, R2, R3, X, Y, m y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1; y, 5 si se desea, la conversión de los compuestos obtenidos en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

9. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y excipientes farmacéuticamente aceptables. 10

10. Un medicamento como el reivindicado en la reivindicación 9 para uso en el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas, la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos como son los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y la malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.

11. Un medicamento para el uso según la reivindicación 10, que contiene uno o más compuestos reivindicados en las reivindicaciones 1-7, en donde el tratamiento es el tratamiento de la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) .

12. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas, la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos como son los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y la malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.