2,4-Pirimidindiaminas útiles para el tratamiento de enfermedades neoplásicas, trastornos inflamatorios y del sistema inmunitario.

Un compuesto de fórmula I'

en la que:

n' se selecciona de 1 y 2;

R'2 se selecciona de hidrógeno y halo;

R'3 se selecciona de -S (O) 0-2NR'5R'6, -S (O) 0-2R'6, -NR'5S (O) 0-2R'6 y -C (O) NR'5R'6; en las que R'5 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; y R'6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-12, y

R'1 se selecciona de fenilo, piridinilo, pirazolilo y pirimidinilo; en la que cualquier R'1 está sustituido con 3 radicales independientemente seleccionados de etoxi, etilo, propilo, metilo, t-butilo, trifluorometilo, nitrilo, ciclobutiloxi, 2, 2, 2- trifluoroetoxi, isobutiloxi, t-butiloxi, isopropiloxi, metil-amino-carbonilo, ciclopropil-metoxi, dimetilamino-propil-amino, metoxi-etoxi, -X'R'4, -C (O) R'4 y -OX'R'4; en la que X' es un enlace, metileno o etileno; R'4 se selecciona de piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolino, azepanilo y 1, 4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo; en la que R'4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de metilo, isopropilo, acetilo, acetilmetil-amino, 3-dimetilamino-2, 2-dimetil-propilamino, etil-metil-amino-etoxi, dietil-amino-etoxi, amino-carbonilo, etilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, pirrolidinilo, pirrolidinil-metilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con metilo o etilo, morfolino, dimetilamino, dimetilamino-propil-amino, metil-amino y etil-amino;

con la condición de que no incluya el siguiente compuesto:

2, 4-pirimidindiaminas útiles en el tratamiento de enfermedades neoplásicas, trastornos inflamatorios y del sistema inmunitario.

La presente invención se refiere al uso de derivados de pirimidina novedosos, a ciertos derivados de pirimidina novedosos, a procedimientos para su producción, a su uso como productos farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.

[0002] Se conocen ciertos compuestos de pirimidina. El documento WO 01/60816 desvela compuestos de derivados de pirimidina sustituidos usados como inhibidores de la actividad de cinasas. El documento WO 00/39101 desvela compuestos de derivados de 2, 4-diaminopirimidina sustituidos, sus usos como inhibidores de la actividad del ciclo celular. El documento WO 97/19065 desvela 2-anilinopirimidinas sustituidas como inhibidores de proteínas cinasas.

El documento WO 01/64656 desvela derivados de pirimidina sustituidos y su uso como inhibidores de la serina/treonina cinasa dependiente de ciclinas (CDK) y de la cinasa de adhesión focal (FAK) . El documento WO 00/12485 desvela compuestos de derivados de 2, 4-aminopirimidina sustituidos, sus usos como agentes anticancerígenos.

Las presentes invenciones generalmente desvelan compuestos de fórmula I

en la que R se selecciona de arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-10;

cada uno de R0, R1, R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C8, aril C5-C10-alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, aminoalquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, hidroxi, alcoxi C1-C8, hidroxialcoxi C1-C8, alcoxi C1-C8-alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8, aril C5-C10-alcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, heterocicliloxi sin sustituir o sustituido, o heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, amino sin sustituir o sustituido, alquiltio C1-C8, alquil C1-C8-sulfinilo, alquil C1-C8-sulfonilo, aril C5-C10-sulfonilo, halógeno, carboxi, alcoxi C1-C8-carbonilo, carbamoílo sin sustituir o sustituido, sulfamoílo sin sustituir o sustituido, ciano, nitro, -S (O) 02NR12R13, -S (O) 0-2R13, -NR12S (O) 0-2R13, -C (O) NR12R13, -C (O) R13 y -C (O) OR13; en las que R12 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-8; y R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-8 y cicloalquilo C3-12;

o R0 y R1, R1 y R2 y/o R2 y R3 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-C8;

45 cada uno de R5 y R6 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halógeno, carboxi, alcoxi C1-C8-carbonilo, carbamoílo sin sustituir o sustituido, ciano o nitro;

R está sin sustituir o sustituido con R7, R8, R9, R10 y R'10;

50 R7, R8, R9, R10 o R'10 es un sustituyente independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C8, aril C5-C10-alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, aminoalquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, hidroxi, alcoxi C1-C8, hidroxialcoxi C1-C8, alcoxi C1-C8-alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8, aminoalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, aril C5-C10-alcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, heterocicliloxi sin sustituir o sustituido, o heterociclilalquilo C1-C8 sin sustituir o sustituido, heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, amino sin sustituir o sustituido; alquiltio C1-C8, alquil C1-C8-sulfinilo, alquil C1-C8-sulfonilo, aril C5-C10-sulfonilo, heterociclosulfonilo, halógeno, carboxi, alquil C1-C8-carbonilo, alcoxi C1-C8-carbonilo, carbamoílo sin sustituir o sustituido, sulfamoílo sin sustituir o sustituido, ciano, nitro, -S (O) 0-2NR12R13, -S (O) 0-2R12, -C (O) R11, -OXR11, -NR12XR11, -NR12XNR12R13, -OXNR12R13, -OXOR12 y -XR11;

o dos sustituyentes adyacentes en R pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

X es un enlace o alquileno C1-6; y R11 se selecciona independientemente de arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-10;

y cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R11 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de alquilo C1-6, heterocicloalquil C3-10-alquilo C0-4 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, -C (O) R12, -C (O) NR12R13, -XNR12R13, -NR12XNR12R13 y -NR12C (O) R13; en las que X es un enlace o alquileno C1-6; R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6;

y sales de los mismos en el tratamiento de una enfermedad asociada a la actividad de tirosina cinasas de cinasa del linfoma anaplásico (ALK) o para la preparación de composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de dichas enfermedades, además del uso en el tratamiento de dichas enfermedades, a procedimientos de uso de tales derivados de pirimidina en el tratamiento de dichas enfermedades y a composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados de pirimidina para el tratamiento de dichas enfermedades.

Los términos generales usados anteriormente en este documento y denominados en lo sucesivo tienen preferentemente dentro del contexto de esta divulgación los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario:

Si la forma plural se usa para los compuestos, sales y similares, se toma que ésta también significa un único compuesto, sal o similares.

Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R) , (S) o (R, S) , preferentemente en la configuración (R) o (S) . Por tanto, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferentemente como diaestereómeros puros en enantiómeros.

La invención también se refiere a posibles tautómeros de los compuestos de fórmula I.

Alquilo C1-C8 denota un radical alquilo que tiene de 1 hasta 8, especialmente hasta 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión tanto lineales como ramificados con una única o múltiples ramificaciones; preferentemente, alquilo C1-C8 es butilo tal como n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, propilo tal como n-propilo o isopropilo, etilo o metilo; especialmente metilo, propilo o terc-butilo.

Alquenilo C2-C8 denota un radical alquenilo que tiene de 2 hasta 8, especialmente hasta 5 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión tanto lineales como ramificados con una única o múltiples ramificaciones; preferentemente, alquenilo C2-C8 es pentenilo tal como 3-metil-2-buten-2-ilo, butenilo tal como 1- o 2-butenilo o 2buten-2-ilo, propenilo tal como 1-propenilo o alilo, o vinilo.

Alquinilo C2-C8 denota a un radical alquinilo que tiene de 2 hasta 8, especialmente hasta 5 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión tanto lineales como ramificados; preferentemente, alquinilo C2-C8 es propinilo tal como 1-propinilo o propargilo, o acetilenilo.

Cicloalquilo C3-C8 denota un radical cicloalquilo que tiene de 3 hasta 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, preferentemente ciclopropilo, ciclopentilo o trifluorometilo o pentafluoroetilo.

Haloalcoxi C1-C8 es preferentemente cloroalcoxi... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I'

en la que:

n' se selecciona de 1 y 2; R'2 se selecciona de hidrógeno y halo; 10 R'3 se selecciona de -S (O) 0-2NR'5R'6, -S (O) 0-2R'6, -NR'5S (O) 0-2R'6 y -C (O) NR'5R'6; en las que R'5 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; y R'6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-12, y R'1 se selecciona de fenilo, piridinilo, pirazolilo y pirimidinilo; en la que cualquier R'1 está sustituido con 3 radicales independientemente seleccionados de etoxi, etilo, propilo, metilo, t-butilo, trifluorometilo, nitrilo, ciclobutiloxi, 2, 2, 215 trifluoroetoxi, isobutiloxi, t-butiloxi, isopropiloxi, metil-amino-carbonilo, ciclopropil-metoxi, dimetilamino-propil-amino, metoxi-etoxi, -X'R'4, -C (O) R'4 y -OX'R'4; en la que X' es un enlace, metileno o etileno; R'4 se selecciona de piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolino, azepanilo y 1, 4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo; en la que R'4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de metilo, isopropilo, acetilo, acetilmetil-amino, 3-dimetilamino-2, 2-dimetil-propilamino, etil-metil-amino-etoxi, dietil-amino-etoxi, amino-carbonilo, etilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, pirrolidinilo, pirrolidinil-metilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con metilo o etilo, morfolino, dimetilamino, dimetilamino-propil-amino, metil-amino y etil-amino;

con la condición de que no incluya el siguiente compuesto:

2. Un compuesto de fórmula I' según la reivindicación 1 en el que R'2 se selecciona de hidrógeno y halo; y R'3 se selecciona de dimetil-sulfamoílo, isobutil-sulfamoílo, metil-sulfamoílo, etil-sulfamoílo, propil-sulfonilo, etilamino-carbonilo, 1-etil-propil-sulfamoílo, ciclopentil-sulfamoílo, isopropil-sulfamoílo, ciclohexil-sulfonilo, ciclopropil metil-sulfamoílo, ciclobutil-sulfamoílo, isopropil-sulfonilo.

3. Un compuesto de fórmula I' según la reivindicación 1 seleccionado de

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como principio activo junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

5. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades neoplásicas y trastornos del sistema inmunitario.

6. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más principios activos adicionales, siendo dicho principio activo adicional útil en el tratamiento de enfermedades neoplásicas o trastornos del sistema inmunitario.

7. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad que responde a inhibición de FAK y/o ALK y/o ZAP-70 y/o IGF-IR, en el que la enfermedad que va a tratarse se selecciona de enfermedades proliferativas.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades proliferativas.

9. El uso según la reivindicación 8, en el que la enfermedad proliferativa que va a tratarse se selecciona de un tumor de mama, renal, de próstata, colorrectal, de tiroides, de ovario, de páncreas, neuronal, de pulmón, uterino y tumores gastrointestinales, además de osteosarcomas y melanomas.

10. El uso según la reivindicación 7, en el que la enfermedad que va a tratarse es una enfermedad inmunitaria.

11. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de trastorno inflamatorio y/o inmunitario.

12. Uso según la reivindicación 11, en el que el trastorno inflamatorio y/o inmunitario se selecciona de rechazo de trasplante, alergia y trastornos autoinmunitarios mediados por células inmunitarias que incluyen linfocitos T, linfocitos B, macrófagos, células dendríticas, mastocitos y eosinófilos.