[1H-INDOL-5-IL)HETEROARILOXI]-(1-AZA-BICICLO[3.3.1]NONANOS COMO LIGANDOS COLINÉRGICOS DEL N-ACHR PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS SICÓTICOS Y NEURODEGENERATIVOS.

Un compuesto de la fórmula (I)

en donde

X representa hidrógeno o hidroxilo e

Y representa uno de los siguientes grupos:

en forma de base libre o sal por adición de ácido, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de

(4S,5R) -4- [5-(1H-Indol-5-il) -pirimidin-2-iloxi] -1-aza-biciclo [3.3.1] nonano,

5-{2- [(4S,5R) -(1-Aza-biciclo [3.3.1] non-4-il)oxi] -pirimidin-5-il}-1,3-dihidro-indol-2- ona,

(4S,5R) -4- [6-(1H-Indol-5-il) -piridin-3-iloxi] -1-aza-biciclo [3.3.1] nonano,

(4S,5R) -4- [5-(1H-Indol-5-il) -piridin-2-iloxi] -1-aza-biciclo [3.3.1] nonano,

(4S,5R) -4- [6-(1H-Indol-5-il) -piridazin-3-iloxi] -1-aza-biciclo [3.3.1] nonano, y

5-{6- [(4S,5R) -(1-Aza-biciclo [3.3.1] non-4-il)oxi] -piridazin-3-il}-1,3-dihidro-indol-2- ona.

[1h- indol- 5 -il) -heteroariloxi] - (1-aza-biciclo [3.3.1] nonanos como ligandos colinérgicos del n-achr para el tratamiento de trastornos sicóticos y neurodegenerativos La presente invención se relaciona con derivados de 1-aza-biciclononano novedosos, con procesos para su 5 producción, con su uso como productos farmacéuticos y con composiciones farmacéuticas que los comprenden.

La WO 01/85727 describe agonistas a7-nAChR que son éteres de azabicicloalquilo. La US 2005/0137398 describe ligandos nAChR que son derivados de biarilo puenteados con heteroátomo de 3-quinuclidinilo.

La US 2005/0245531 describe moduladores a7-nAChR que son derivados de quinuclidina sustituidos bicicloheterociclo.

Más particularmente la presente invención proporciona en un primer aspecto, un compuesto de la fórmula (I)

en donde X representa hidrógeno o hidroxi e Y representa uno de los siguientes grupos:

en forma de base libre o sal por adición de ácido, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de (4S, 5R) -4- [5- (1H-Indol-5-il) -pirimidin-2-iloxil] -1-aza-biciclo [3.3.1] nonano, 5-{2- [ (4S, 5R) - (1-Aza-biciclo [3.3.1] non-4-il) oxi] -pirimidin-5-il-}-1, 3-dihidro-indol-2- ona, 20 (4S, 5R) -4- [6- (1H-Indol-5-il) -piridin-3-iloxi] -1-aza-biciclo [3.3.1] nonano, (46, 5R) -4- [5- (1H-Indol-5-il) -piridin-2-iloxi] -1-aza-biciclo [3.3.1] nonano, (4S, 5R-) 4- [6- (1H-Indol-5-il) -piridazin-3-iloxi] -1-aza-biciclo [3.3.1] nonano, y 5-{6- [ (4S, 5R) - (1-Aza-biciclo [3.3.1] non-4-il) oxi] -piridazin-3-il}-1, 3-dihidro-indol-2- ona.

Un compuesto preferido de acuerdo con la invención es (4S, 5R) -4- [5- (1H-indol-5-il) -pirimidin-2-iloxi] -1-aza-biciclo [3.3.1] nonano que tiene la fórmula mostrada adelante.

Un compuesto preferido adicional de acuerdo con la invención es 5-{2- [ (4S, 5R) - (1-azabiciclo [3.3.1] non-4-il) oxi] pirimidin- 5-il}-1, 3-dihidro-indol-2- ona que tiene la fórmula mostrada adelante.

Un compuesto preferido adicional de acuerdo con la invención es (4S, 5R) -4- [6- (1H-indol-5-il) -piridin-3-iloxi] -1azabiciclo [3.3.1] nonano que tiene la fórmula mostrada adelante.

Un compuesto preferido adicional de acuerdo con la invención es (4S, SR) -4- [5- (1H-indol-5-il) -piridin-2-iloxi] -1azabiciclo [3.3.1] nonano que tiene la fórmula mostrada adelante.

Un compuesto preferido adicional de acuerdo con la invención es (4S, 5R) -4- [6- (1H-indol-5-il) -piridazin-3-iloxi] -1- aza-biciclo [3.3.1] nonano que tiene la fórmula mostrada adelante.

Un compuesto preferido adicional de acuerdo con la invención es 5-{6- [ (4S, 5R) - (1-azabiciclo [3.3.1] non-4-il) oxi] piridazin- 3-il}-1, 3-dihidro-indol-2- ona que tiene la fórmula mostrada adelante.

Los compuestos de la fórmula (I) existen en forma libre o en forma de sal por adición de ácido. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, la frase tal como "compuestos de la fórmula (I) " se entiende que abarca los compuestos en cualquier forma, por ejemplo en la forma de base libre o forma de sal por adición de ácido. También se incluyen las sales que son inadecuadas para usos farmacéuticos pero que se pueden emplear, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de los compuestos libres de la fórmula (I) , tales como picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solo se emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (cuando es aplicable en la forma de preparaciones farmacéuticas) , y por lo tanto se prefieren.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en forma de varios isómeros, por ejemplo tautómeros de ceto-enol.

En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, la frase tal como "compuestos de la fórmula (I) " se entiende que abarca los compuestos en cualquier forma, por ejemplo en la forma ceto o enol o una mezcla de las mismas.

Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, y similares, ésta también significa un compuesto único, sal, o similares.

En un aspecto adicional, la presente invención también proporciona los procesos para la producción de los compuestos de la fórmula (I) .

Un primer proceso comprende las etapas de i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IX)

en donde Y es como se definió anteriormente y z representa un grupo saliente, tal como Cl, Br, I, Tosilato con un compuesto de la fórmula (X)

donde R representa H, alquilo C1-C4 o ambos RO representan juntos con el B al cual ellos se adhieren una unidad estructural heterocíclica, X es como se definió anteriormente, y ii) recuperar el compuesto así obtenido de la fórmula (I) Un segundo proceso comprende las etapas de i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XI)

con un compuesto de la fórmula XII

en donde X e Y son como se definió anteriormente y PG es un grupo protector adecuado, ii) posterior desprotección del compuesto así obtenido y iii) recuperar el compuesto así obtenido de la fórmula (I) en forma de base libre o sal por adición de ácido.

Este proceso es particularmente adecuado en donde Y representa la unidad estructural 3-piridilo.

Se conocen los materiales de partida o se pueden obtener mediante procesos bien conocidos. La síntesis de los materiales de partida se describe por ejemplo en la GB 123456, que se incorpora aquí como referencia.

Las siguientes consideraciones aplican a las etapas de reacción individuales descritas anteriormente:

a) Uno o más grupos funcionales, por ejemplo carboxi, hidroxi, amino, o mercapto, es posible que se necesite proteger en los materiales de partida mediante grupos protectores. Los grupos protectores empleados ya pueden estar presentes en los precursores y deben proteger los grupos funcionales que se relacionan contra las reacciones secundarias no deseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis, y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que se prestan fácilmente, es decir sin reacciones secundarias indeseadas, para eliminar, típicamente mediante solvólisis, reducción, fotólisis o también mediante actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El especialista conoce o puede establecer fácilmente, qué grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente y adelante. La protección de tales grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los grupos protectores en sí mismos, y sus reacciones de eliminación se describen por ejemplo en los trabajos de referencia estándar, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistr y ", Plenum Press, London and New York 1973, en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer) , Academic Press, London and New York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistr y ) , Houben Weil, 4th edición, Volumen 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H. D. Jakubke and H. Jescheit, "AminosÃuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, protein) . Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistr y of carbohidrates: monosaccharides and derivatives) , Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

b) Se pueden producir sales de adición ácida a partir de las bases libres en forma conocida, y viceversa. Alternativamente, se pueden utilizar materiales de partida ópticamente puros. Las sales de adición ácida adecuadas para uso de acuerdo con la presente invención incluyen por ejemplo el clorhidrato.

c) Se pueden separar las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo mezclas de diastereómeros, en sus isómeros correspondientes en una forma conocida per se por medio de métodos de separación adecuados. Las mezclas diastereoméricas por ejemplo se pueden separar en sus diastereómeros individuales por medio de cristalización fraccionada, cromatografía, distribución de solvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea en el nivel de un compuesto de partida o en un compuesto de la fórmula I propiamente dicha. Se pueden separar enantiómeros a través de la formación de sales diastereoméricas, por ejemplo mediante formación de sal con un ácido quiral de enantiómero puro,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I)

en donde X representa hidrógeno o hidroxilo e Y representa uno de los siguientes grupos:

en forma de base libre o sal por adición de ácido, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de 10 (4S, 5R) -4- [5- (1H-Indol-5-il) -pirimidin-2-iloxi] -1-aza-biciclo [3.3.1] nonano, 5-{2- [ (4S, 5R) - (1-Aza-biciclo [3.3.1] non-4-il) oxi] -pirimidin-5-il}-1, 3-dihidro-indol-2- ona, (4S, 5R) -4- [6- (1H-Indol-5-il) -piridin-3-iloxi] -1-aza-biciclo [3.3.1] nonano, (4S, 5R) -4- [5- (1H-Indol-5-il) -piridin-2-iloxi] -1-aza-biciclo [3.3.1] nonano, (4S, 5R) -4- [6- (1H-Indol-5-il) -piridazin-3-iloxi] -1-aza-biciclo [3.3.1] nonano, y 15 5-{6- [ (4S, 5R) - (1-Aza-biciclo [3.3.1] non-4-il) oxi] -piridazin-3-il}-1, 3-dihidro-indol-2- ona.

2. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es (4S, 5R) -4- [5 (1H-Indol-5-il) -pirimidin -2-iloxi] -1-aza-biciclo [3.3.1] nonano.

3. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es 5-{2- [ (4S, 5R) (1-Aza-biciclo [3.3.1] non- 4-il) oxi] -pirimidin-5-il}-1, 3-dihidro-indol-2- ona.

4. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es (4S, 5R) -4- [6 (1H-Indol-5-il) -piridin-3- iloxi] -1-aza-biciclo [3.3.1] nonano.

5. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es (4S, 5R) -4- [5 (1H-Indol-5-il) -piridin-2- iloxi] -1-aza-biciclo [3.3.1] nonano.

6. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es (4S, 5R) -4- [625 (1H-Indol-5-il) -piridazin- 3-iloxi] -1-aza-biciclo [3.3.1] nonano.

7. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es 5-{6-