(1-AZA-BICICLO[3.3.1]NON-4-IL)-[5-(1H-INDOL-5-IL)HETEROARIL]-AMINAS COMO LIGANDOS COLINÉRGICOS DEL N-ACHR PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS Y SICÓTICOS.

Un compuesto de la fórmula (I)

en donde

n representa 0, 5 1, 2, 3, 4 o 5 ,

R representa independientemente uno del otro hidroxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo, alcoxi alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilamina, dialquilamina, alquilcarbonilamina, alquilcarbamato Y representa uno de los siguientes grupos:

en forma de sal de adición ácida o de base libre.

(1 -aza- biciclo[3.3.1]non-4-il) -[5- (1h-indol -5- il) -heteroaril]-aminas como ligandos colinérgicos del n-achr para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y sicóticos La presente invención se relaciona con derivados de 1 -aza- biciclononano novedosos, con procesos para su producción, su uso como fármacos y con composiciones farmacéuticas que los comprenden.

La WO 01/85727 describe los agonistas a7-nAChR que son carbamatos azabicíclicos. La WO 04/022556 describe los agonistas a7- nAChR que son éter azabicicloalquilo.

Más particularmente la presente invención proporciona en un primer aspecto, un compuesto de la fórmula (I)

en donde n representa 0, 1, 2, 3, 4 o 5, R representa independientemente uno del otro hidroxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo, alcoxi alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilamina, dialquilamina, alquilcarbonilamina, alquilcarbamato Y representa uno de los siguientes grupos:

en forma de sal de adición ácida o de base libre.

Los términos generales utilizados aquí tienen preferiblemente dentro del contexto de esta descripción los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario:

El término "sustituido o no sustituido" como se utiliza aquí significa que el radical respectivo se puede sustituir por uno o más, preferiblemente hasta tres, especialmente uno o dos sustituyentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste de amino, alquil amino C1-C4, di (alquil C1-C4) -amino, cicloalquil amino C3-C5, di cicloalquil (C3-C5) amino, N-alquil C1-C4-N- cicloalquil amino C3-C5, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C4-C6, hidroxi, alcoxi C1-C4, cicloalquiloxi C3-C5, alcoxi C1-C4 alcoxi C1-C4, di (alquil C1-C4) -amino alcoxi C1-C4, carbamoilo, N- alquil C1-C4-carbamoilo, N, N-di (alquil C1-C4) -carbamoilo, nitro, ciano, carboxi, alcoxi carbonilo C1-C4, alcanoilo C1

C4, alcanoiloxi C1-C4, benzoilo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, alquiltio C1-C4, piridilo, fenilo, fenoxi, alcoxi C1-C4 fenilo, feniltio, fenil-alquiltio C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, fenilsulfonilo, alquilfenilsulfonilo C1-C4, alquenilo C1-C4, alcanoilo C1-C4, alquileno C1-C4 dioxi unido a los átomos C adyacentes del anillo, y alquilo C1-C4, que se sustituye por halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, nitro, ciano, carboxi, alcoxi carbonilo C1-C4, alcanoilo C1-C4 o alcanoilooxi C1-C4.

Los términos "arilo C5-C10", "heteroarilo C5-C10" se entienden como residuos aromáticos que en cada caso se sustituyen o no se sustituyen por los sustituyentes proporcionados anteriormente, preferiblemente en cada caso sustituido o no sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CN o alquilo, que se puede sustituir o no sustituir por halógeno, por ejemplo trifluorometilo; o alcoxi C1-C4, o se condensa, por ejemplo con un benzo[1, 3]dioxol o 2, 3-dihidrobenzo[1, 4]dioxina y/o con un anillo heterocíclico adicional. El heteroarilo C5-C10 es un sistema heterocíclico aromático en donde uno o más átomos de carbono se reemplazan por heteroátomos. Se prefieren sistemas de anillo de 5 a 9 miembros que contienen uno, dos o tres heteroátomos. Ejemplos de residuos arilo C5-C10 o heteroarilo C5-C10 como se mencionó anteriormente incluyen fenilo, naftilo, isobenzofuranilo, tienilo, indolilo.

El término "alquilo" representa un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada, preferiblemente representa un alquilo C1-7 de cadena recta o de cadena ramificada, particularmente preferiblemente representa un alquilo C1-4 40 de cadena recta o de cadena ramificada; por ejemplo, metilo, etilo, n- o iso-propilo, n-, iso-, sec- o tert-butilo, n

pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, con particular preferencia a metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo.

Cada parte alquilo de "alcoxi", "alcoxialquilo", "alcoxicarbonilo", "alcoxicarbonilalquilo" y "halogenalquilo" debe tener el mismo significado como se describe en la definición mencionada anteriormente de "alquilo". Alcoxi es especialmente alcoxi C1-C4, en particular metoxi, etoxi o n-propoxi.

"Heteroátomos" son átomos diferentes a Carbono e Hidrógeno, preferiblemente Nitrógeno (N) , Oxígeno (O) o Azufre (S) .

"Halógeno" representa Flúor, Cloro, Bromo o Yodo, preferiblemente representa Flúor, Cloro o Bromo y particularmente preferiblemente representa Cloro.

Debido a la asimetría de los átomos de carbono presentados en los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, los compuestos pueden existir en forma ópticamente activa o en la forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo en forma de mezclas racémicas. Todos los isómeros ópticos y sus mezclas incluyen las mezclas racémicas que son parte de la presente invención.

Los compuestos de la fórmula (I) existen en forma de sal de adición ácida o libre. En esta especificación, a menos que se indique otra cosa, la frase tal como "compuestos de la fórmula (I) " se entiende que abarca los compuestos en cualquier forma, por ejemplo forma de sal de adición ácida o de base libre. También se incluyen sales que son inadecuadas para usos farmacéuticos pero que se pueden emplear, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de compuestos libres de la fórmula (I) , tal como picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solo se emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (cuando sea aplicable en la forma de preparaciones farmacéuticas) , y por lo tanto se prefieren.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en la forma de diversos isómeros, por ejemplo tautómeros ceto-enol. En esta especificación, a menos que se indique otra cosa, la frase tal como "compuestos de la fórmula (I) " se entiende que abarca los compuestos en cualquier forma, por ejemplo en la forma ceto o en la forma enol o cualquier mezcla de estos.

En vista de la relación cercana entre los compuestos novedosos en forma libre y aquellos en la forma de sus sales, incluyen aquellas sales que se pueden utilizar como intermedios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos libres aquí anteriormente y adelante se entiende que también se refiere a las sales correspondientes, según sea apropiado y conveniente.

Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, y similares, esto se entiende también como un único compuesto, o similares.

Se definen adelante los sustituyentes preferidos, rangos preferidos de valores numéricos o rangos preferidos de los radicales presentes en la fórmula (I) y los compuestos intermedios correspondientes. Estos sustituyentes, rangos preferidos de valores numéricos o rangos preferidos se prefieren independientemente, colectivamente o en cualquier combinación o sub-combinación:

n preferiblemente representa 0 o 1.

n particularmente preferiblemente representa 0.

R preferiblemente representa hidroxilo, alquilo C1-C4, alquil carbonilamino C1-C4.

Un compuesto preferido de acuerdo con la invención es (4SR, 5RS) - (1 -aza- biciclo[3.3.1]non-4-il) -[5- (1H-indol -5il) -piridin-2-il]-amina que tiene la fórmula mostrada adelante.

Un compuesto preferido adicional de acuerdo con la invención es (4SR, 5RS) - (1 -aza- biciclo[3.3.1]non-4-il) -[5 (1Hindol- 5-il) -pirimidin-2-il]-amina que tiene la fórmula mostrada adelante.

Un compuesto preferido adicional de acuerdo con la invención es (4SR, 5RS) - (1 -aza- biciclo[3.3.1]non -4- il) -[6- (1Hindol- 5-il) -piridin-3-il]-amina que tiene la fórmula mostrada adelante.

Un compuesto preferido adicional de acuerdo con la invención es (4SR, 5RS) - (1 -aza- biciclo[3.3.1]non -4- il) -[5 (1Hindol- 4-il) -piridin-2-il]-amina que tiene la fórmula mostrada adelante.

Un compuesto preferido adicional de acuerdo con la invención es (4SR, 5RS) - (1 -aza- biciclo[3.3.1]non -4- il) -[5 (1Hindol- 4-il) - pirimidin-2-il]-amina que tiene la fórmula mostrada adelante.

Un compuesto preferido adicional de acuerdo con la invención es (4SR, 5RS) - (1 -aza- biciclo[3.3.1]non -4- il) -[6 (1Hindol- 5-il) - piridazin-3-il]-amina que tiene la fórmula mostrada adelante.

Un compuesto preferido adicional de acuerdo con la invención es (4SR, 5RS) - (1 -aza- biciclo[3.3.1jnon -4- il) -[5 (1Hindol- 6-il) -piridin-2-il]-amina que tiene la fórmula mostrada adelante.

Un compuesto preferido adicional... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I)

en donde n representa 0, 1, 2, 3, 4 o 5 , R representa independientemente uno del otro hidroxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo, alcoxi alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilamina, dialquilamina, alquilcarbonilamina, alquilcarbamato Y representa uno de los siguientes grupos:

en forma de sal de adición ácida o de base libre.

2. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde n representa cero.

3. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula (II) :

15 4. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula (III) :

5. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula (IV) :

6. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula (V) :

7. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula (VI) :

8. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula (VII) :

10 9. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, que comprende la etapa de i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII)

R-Y-Z (VIII) en donde R representa Y representa una de las siguientes unidades estructurales y Z representa un grupo saliente, tal como Cl, Br, I o Tosilato con un compuesto de la fórmula (IX) XB (OR) 2 (IX) 20 en donde X representa una unidad estructural indolilo adecuadamente sustituida por Rn (por ejemplo 5-indolilo, 4

indolilo, 5-1, 3-dihidro-indol- 2-on-il) y R representa H o alquilo C1-C4 o ambos grupos RO junto con el átomo de Boro al que ellos se unen forman un anillo heterocíclico., ii) recuperar el compuesto así obtenido de la fórmula (I) en forma de sal de adición ácida o de base libre iii) separar opcionalmente los estereoisómeros mediante métodos conocidos, por ejemplo cromatografía HPLC quiral.

10. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, que comprende la etapa de

i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X)

con un compuesto de la fórmula (XI)

en donde R y n son como se define en la reivindicación 1, y ii) recuperar el compuesto así obtenido de la fórmula (I) en forma de sal de adición ácida o de base libre iii) separar opcionalmente los estereoisómeros mediante métodos conocidos, por ejemplo cromatografía HPLC quiral.

11. El compuesto de la reivindicación 1 en forma de sal de adición ácida o de base libre farmacéuticamente aceptable, para uso como un farmacéutico.

12. El compuesto de la reivindicación 1 en forma de sal de adición ácida o de base libre farmacéuticamente aceptable, para uso en la prevención, tratamiento y/o retraso de la progresión de trastornos neurodegenerativos y sicóticos.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 en forma de sal de adición ácida o de base libre farmacéuticamente aceptable, en asociación con un portador o diluyente farmacéutico.

14. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 en forma de sal de adición ácida o de base libre farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para la prevención, tratamiento y/o retraso de la progresión de trastornos neurodegenerativos y sicóticos.

15. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo compuesto farmacéuticamente activo y/o una 25 sal farmacéuticamente aceptable del mismo.