1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyo compuesto es cristalino.

1. [2- (2, 4-Dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina como compuesto con recaptación de serotonina combinada con actividad 5-HT3 y 5-HT1A para el tratamiento del deterioro cognitivo

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que manifiestan actividad de inhibición de la recaptación de serotonina, combinada con actividad sobre el receptor de serotonina 1A (5-HT1A) y el receptor de serotonina 3 (5-HT3) , y que, por tanto, son útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el SNC.

Antecedentes de la invención

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) han sido durante muchos años los primeros compuestos terapéuticos de elección para el tratamiento de ciertas enfermedades del SNC, en particular la depresión, la ansiedad y las fobias sociales, debido a que son eficaces, bien tolerados y a que poseen un perfil de seguridad favorable en comparación con los compuestos empleados anteriormente, es decir, los clásicos compuestos tricíclicos.

Sin embargo, el tratamiento terapéutico que utiliza SSRI está estorbado por una parte importante de sujetos no respondedores (es decir, pacientes que no responden o que solamente responden en una extensión limitada al tratamiento con SSRI) . Además, típicamente, el tratamiento con SSRI no comienza a mostrar efecto hasta después de varias semanas de tratamiento.

Con objeto de obviar algunas de estas deficiencias del tratamiento con SSRI, los psiquiatras frecuentemente hacen uso de estrategias de aumento. El aumento de antidepresivos puede conseguirse, por ejemplo, por combinación con estabilizantes del humor, tales como el carbonato de litio o la triyodotironina, o mediante el uso paralelo de electrochoque.

Es sabido que una combinación de inhibición del transportador de serotonina (SERT) con actividad sobre uno o más receptores de serotonina, puede ser beneficiosa. Se ha encontrado anteriormente que la combinación de un inhibidor de la recaptación de serotonina con un compuesto que posea efecto antagonístico de 5-HT2C o efecto agonístico inverso, (compuestos que poseen una eficacia negativa en el receptor 5-HT2C) , proporciona un aumento considerable del nivel de 5-HT (serotonina) en zonas terminales, medido en experimentos de microdiálisis (documento WO 01/41701) . Esto podría implicar un período más corto de iniciación del efecto antidepresivo en la clínica y un aumento o potenciación del efecto terapéutico del inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI) .

De modo semejante, se ha indicado que la combinación de pindolol, que es un agonista parcial de 5-HT1A, con un inhibidor de la recaptación de serotonina da lugar a una iniciación rápida del efecto [Psych. Res. 125, 81-86, 2004) .

Las enfermedades relacionadas con el SNC tales como, por ejemplo, la depresión, la ansiedad y la esquizofrenia, son frecuentemente comórbidas con otros trastornos o disfunciones, tales como déficits o deterioros cognitivos [Scand. J. Psych., 43, 239-251, 2002; Am. J. Psych., 158, 1722-1725, 2001].

Se supone que diversos neurotransmisores están implicados en los acontecimientos neuronales que regulan la cognición. En particular, el sistema colinérgico desempeña un papel prominente en la cognición, y los compuestos que afectan al sistema colinérgico son, por tanto, potencialmente útiles para el tratamiento del deterioro cognitivo. Se sabe que los compuestos que afectan al receptor 5-HT1A y/o al receptor 5-HT3 afectan al sistema colinérgico y que, por consiguiente, pueden ser útiles para el tratamiento del deterioro cognitivo.

Por tanto, podría esperarse que un compuesto que ejerza actividad de receptor 5-HT1A y/o 5-HT3 pudiera ser útil para el tratamiento del deterioro cognitivo. Un compuesto que, además, ejerciera también actividad de SERT sería particularmente útil para el tratamiento del deterioro cognitivo en pacientes depresivos, puesto que tal compuesto proporcionaría, asimismo, una iniciación rápida del tratamiento de la depresión.

El documento WO 03/029232 describe, por ejemplo, el compuesto 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina (ejemplo 1e) como un compuesto que posee actividad de SERT.

El documento WO 03/053942 describe compuestos de la fórmula cuyos compuestos se dice que son útiles para el tratamiento de trastornos cognitivos. El documento WO 2005/094896 describe compuestos de la fórmula cuyos compuestos se dice que son inhibidores de la recaptación de serotonina y que poseen actividad de 5-HT3. El documento ES 2154605 describe compuestos de la fórmula cuyos compuestos se dice que poseen actividad de 5-HT3 y 5-HT1A.

Sumario de la invención

Los solicitantes presentes han encontrado, sorprendentemente, que el compuesto 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina ejerce una combinación de inhibición de SERT, antagonismo de 5-HT3 y agonismo parcial de 5-HT1A. Por consiguiente, en una realización la presente invención proporciona el compuesto I que es 1-[2- (2, 4dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyo compuesto es cristalino.

En una realización, la invención proporciona el uso del compuesto I en terapia.

En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto I.

En una realización, la invención proporciona el uso del compuesto I para preparar un medicamento.

Figuras

Figura 1: XRPD de la base cristalina Figura 2: XRPD de la forma alfa de la sal hidrobromuro Figura 3: XRPD de la forma beta de la sal hidrobromuro Figura 4: XRPD de la forma gamma de la sal hidrobromuro Figura 5: XRPD del hemihidrato de la sal hidrobromuro Figura 6: XRPD de la mezcla del solvato de acetato de etilo y la forma alfa de la sal hidrobromuro Figura 7: XRPD de la sal hidrocloruro Figura 8: XRPD del monohidrato de la sal hidrocloruro Figura 9: XRPD de la sal mesilato Figura 10: XRPD de la sal fumarato Figura 11: XRPD de la sal maleato Figura 12: XRPD de la sal mesotartrato Figura 13: XRPD de la sal L- (+) -tartrato Figura 14: XRPD de la sal D- (-) -tartrato Figura 15: XRPD de la sal sulfato Figura 16: XRPD de la sal fosfato Figura 17: XRPD de la sal nitrato Figura 18: Efecto de compuestos de la presente invención en el ensayo con formalina intradérmica. El eje X muestra la cantidad de compuesto administrada; el eje Y muestra el período de tiempo (segundos) consumido en la lamedura de las patas. Figura 18a: Respuesta en el período de 0-5 minutos.. Figura 18b: Respuesta en el período de 20-30 minutos. Figura 19a: Niveles extracelulares de acetilcolina en el córtex prefrontal de ratas que se muevan libremente, después de la administración de la sal HBr de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina. Figura 19b: Niveles extracelulares de acetilcolina en el hipocampo ventral de ratas que se mueven libremente, después de la administración de la sal HBr de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina.

Figura 20: Efecto de la sal HBr de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina sobre el condicionamiento de temor contextual en ratas Sprague-Dawley, administrada 60 minutos antes de la adquisición. El comportamiento de inmovilización fue calificado durante un periodo de habituación de 58 s antes de la descarga a las patas US (adquisición de descarga previa) (barras blancas) . El comportamiento de inmovilización fue calificado 24 horas después del entrenamiento (ensayo de retención) (barras negras) .

Figura 21: Efecto de la sal HBr de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina. sobre el condicionamiento de temor contextual en ratas Sprague-Dawley, administrada 1 hora antes del ensayo de retención. El comportamiento de inmovilización fue calificado durante 58 segundos antes de la descarga a las patas US (adquisición) (barras blancas) . El comportamiento de inmovilización fue medido 24 horas después del entrenamiento (ensayo de retención) (barras negras) .

Figura 22: Efecto de la sal HBr 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina, sobre el condicionamiento al temor contextual en ratas Sprague-Dawley, administrada inmediatamente después de la adquisición. El comportamiento de inmovilización fue calificado durante 58 segundos antes de la descarga a las patas US (adquisición antes de la descarga) (barras blancas) . El comportamiento de inmovilización se midió 24 horas después del entrenamiento (ensayo de retención) (barras negras) .

*XRPD : Difracción de rayos-X de polvo Descripción detallada de la... [Seguir leyendo]

1. 1-[2- (2, 4-Dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyo compuesto es cristalino.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, cuyo compuesto es la sal hidrobromuro, hidrocloruro, mesilato, fumarato, maleato, mesotartrato, L- (+) -tartrato, D- (-) -tartrato, sulfato, fosfato o nitrato.

3. El compuesto según la reivindicación 2, cuyo compuesto posee una XRPD tal como se indica en cualquiera de las figuras 1-17.

4. El compuesto según la reivindicación 1, que es la sal hidrobromuro de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina en una forma cristalina.

5. El compuesto según la reivindicación 4, cuyo compuesto posee reflexiones de XRPD en aproximadamente 6, 89, 9, 73, 13, 78 y 14, 64 (º 28) .

6. El compuesto según la reivindicación 4, cuyo compuesto posee una XRPD tal como se indica en la figura 3.

7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para usar en terapia.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. La composición según la reivindicación 8, que comprende un compuesto según la reivindicación 4 ó 5.

10. La composición según la reivindicación 8, cuya composición es un comprimido preparado mediante granulación en húmedo, que comprende hidrogenofosfato cálcico anhidro, almidón de maíz, un copolímero de PVP-VA, celulosa microcristalina, almidón glicolato sódico, talco y estearato magnésico.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para usar en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre trastornos afectivos, depresión, trastorno depresivo mayor, depresión posnatal, depresión asociada con trastorno bipolar, enfermedad de Alzheimer, psicosis, cáncer, enfermedad de edad o de Parkinson, ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobia, fobia social, agarofobia, incontinencia urinaria por estrés, emesis, IBS, trastornos de alimentación, dolor crónico, pacientes de respuesta parcial, depresión resistente a tratamiento, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, ADHD, melancolía, PTSD, sofocos con calor, apnea del sueño, ansia de alcohol, nicotina o carbohidratos, abuso de sustancias y abuso de alcohol o fármacos o drogas.

12. Un procedimiento de preparación del compuesto según la reivindicación 1

cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar el compuesto II en cuya fórmula R ' representa hidrógeno o un ion de un metal monovalente, con un compuesto de fórmula III

en cuya fórmula X1 y X2 representan, independientemente, halógeno, y un compuesto de fórmula IV

en cuya fórmula R representa hidrógeno o un grupo de protección, en presencia de un disolvente, una base y un catalizador de paladio que consiste en un origen de paladio y un ligando de fosfina, a una temperatura entre 60º C y 130º C..

13. El procedimiento según la reivindicación 12, en el que el compuesto II y el compuesto III se hacen reaccionar en una primera reacción, y en el que el producto de reacción de dicha primera reacción, opcionalmente, es aislado y purificado, seguido de una reacción subsiguiente con el compuesto IV.

14. El procedimiento según la reivindicación 12, en el que el compuesto II, el compuesto III y el compuesto IV se mezclan juntos al comienzo del procedimiento.

15. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12-14, en el que X1 y X2 representan, independientemente, Br o I.

16. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12-15, en el que dicho disolvente es un disolvente aprótico.

17. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12-16, en el que el origen de paladio está seleccionado entre Pddba2, Pd (OAc) 2 y Pd2dba3.

18. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12-17, en el que dicho ligando de fosfina está seleccionado entre: 2, 2'-bis-difenilfosfanil-[1, 1']binaftalenilo (rac-BINAP) , 1, 1'-bis (difenilfosfino) ferroceno (DPPF) , bis- (2-difenilfosfinofenil) éter (DPEFos) , tri-t-butil-fosfina (sal de Fu) , bifenil-2-il-di-t-butil-fosfina, bifenil-2-il-diciclohexil-fosfina, (2'-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il) dimetilamina, [2'- (di-t-butilfosfanil) bifenil-2-il]dimetilamina, y diciclohexil- (2', 4', 6'-tripropil-bifenil-2-il) fosfano.

19. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12-18, en el que dicha base está seleccionada entre NaO (t-Bu) , KO (t-Bu) , Cs2CO3, DBU y DABCO.

20. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12-19, en el que R representa hidrógeno.

21. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12-19, en el que R representa un grupo de protección seleccionado entre Boc, Bn, Cbz, C (=O) Oet y Me.

22. El procedimiento según culquiera de las reivindicaciones 12-21, en el que R' es hidrógeno.

23. El procedimiento según la reivindicación 14, en el que 2-5 equivalentes de NaO (t-Bu) , 2-5 equivalentes de piperazina, 0, 2-0, 6 % en moles de Pddba2 y 0, 6-1% en moles de rac-BINAP, se dispersan en tolueno obteniendo la mezcla A‘, a cuya mezcla se añade 1 equivalente, aproximadamente, de 2-bromoyodobenceno obteniendo la mezcla B', a cuya mezcla se añade 1 equivalente de 2, 4-dimetiltiofenol y la mezcla que resulta se calienta a reflujo durante 3-7 horas obteniendo 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina.

24. El procedmiento según la reivindicación 23, en el que dicha mezcla que resulta se calienta a reflujo durante 4-6 horas y cuyo procedimiento va seguido por una etapa posterior en la que el producto obtenido se hace reaccionar con una solución acuosa de HBr para obtener la correspondiente sal de adición del ácido bromhídrico 25. Un procedimiento de fabricación de la sal de adición del ácido bromhídrico de 1-[2- (2, 4dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina según la reivindicación 1, en cuyo procedimiento 2-5 equivalentes de NaO (t-Bu) , 2-5 equivalentes de piperazina, 0, 2-0, 6 % en moles de Pddba2 y 0, 6-1% en moles de rac-BINAP, se dispersan en tolueno obteniendo la mezcla A‘, a cuya mezcla se añade 1 equivalente, aproximadamente, de 2bromoyodobenceno obreniendo la mezcla B', a cuya mezcla se añade 1 equivalente de 2, 4-dimetiltiofenol y la mezcla que resulta se calienta a reflujo durnte 4-6 horas obteniendo 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina, que se hace reaccionar después con solución acuosa de ácido bromhídrico.