Uso de un compuesto seleccionado entre el conjunto que se compone de roflumilast,

sales de roflumilast, el N-óxido del residuo de piridina del roflumilast o sales del mismo para la producción de una formulación farmacéutica destinada a la prevención o al tratamiento de una enfermedad de los ojos, en el que la enfermedad de los ojos es el síndrome de los ojos secos (keratitis sicca)

Campo técnico

El presente invento se refiere al uso de roflumilast, del N-óxido del mismo o de sales del mismo para la 5 producción de una formulación farmacéutica destinada al tratamiento de enfermedades de los ojos, en el que la enfermedad de los ojos es el síndrome de los ojos secos (keratitis sicca). Además, el presente invento se refiere a una formulación farmacéutica oftalmológica en la forma de gotas oculares oleosas, que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva y apropiada del anterior ingrediente activo, en que la formulación comprende triglicéridos con una longitud mediana de las cadenas. 10

Técnica anterior

Los agentes inhibidores de la nucleótido fosfodiesterasa (PDE) cíclica (específicamente del tipo 4) tienen actualmente un interés especial como una nueva generación de ingredientes activos para tratar trastornos inflamatorios, especialmente trastornos de las vías respiratorias tales como el asma u obstrucciones de las vías respiratorias (tales como, por ejemplo, una COPD, acrónimo de chronic obstructive pulmonary disease = enfermedad 15 obstructiva pulmonar crónica). Están siendo sometidos actualmente a ensayos clínicos avanzados un cierto número de agentes inhibidores de la PDE 4, incluyendo a una forma de dosificación para la administración por vía oral, que comprende el ingrediente activo N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-benzamida (INN, nombre internacional sin propietario = roflumilast). Este y otros compuestos con una estructura de benzamida y su uso como agentes inhibidores de la nucleótido fosfodiesterasa (PDE) cíclica para el tratamiento de enfermedades, 20 se describen en el documento de solicitud de patente internacional WO 95/01338.

El documento de patente de los EE.UU. US-A-5 011 843 describe un método de disminuir la presión intraocular en un mamífero, que comprende administrar a los ojos de dicho mamífero una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente inhibidor de la fosfodiesterasa. En particular, el uso de un agente inhibidor de una fosfodiesterasa, especialmente de los que aumentan los niveles de cAMP 25 (adenosina-monofosfato cíclico), para la producción de gotas oculares o de ungüentos para el tratamiento de un glaucoma.

Descripción del invento

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que unas formulaciones farmacéuticas que comprenden el agente inhibidor de la PDE 4 roflumilast muestran un efecto muy bueno y otras propiedades beneficiosas en el 30 tratamiento de enfermedades de los ojos.

En un aspecto, el presente invento se relaciona, por lo tanto, con el uso de un compuesto seleccionado a partir del conjunto que consiste en sales de roflumilast, el N-óxido del residuo de piridina del roflumilast o sales de los mismos para la producción de una formulación farmacéutica destinada a la prevención o al tratamiento de una enfermedad de los ojos, en el que la enfermedad de los ojos es el síndrome de los ojos secos (keratitis sicca). 35

El roflumilast es el nombre INN para un compuesto de la fórmula I

en la que

R1 es difluorometoxi,

R2 es ciclopropilmetoxi y 40

R3 es 3,5-dicloropirid-4-ilo.

Este compuesto tiene el nombre químico N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-benzamida (INN: roflumilast). El N-óxido del roflumilast tiene el nombre químico 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-pirid-4-il 1-óxido)benzamida.

Este compuesto de la fórmula I, sus sales, el N-óxido, sus sales y el uso de estos compuestos como 5 agentes inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) 4, se describen en el documento de solicitud de patente internacional WO 95/01338.

Unas sales apropiadas para compuestos de la fórmula I – dependiendo de la sustitución – son todas las sales por adición de ácidos pero, en particular, todas las sales con bases. Se puede hacer una mención particular de las sales farmacológicamente aceptables de los ácidos inorgánicos y orgánicos y de las bases normalmente usadas 10 en la tecnología farmacéutica. Unas sales farmacológicamente inaceptables que, por ejemplo, pueden ser los productos iniciales del procedimiento para preparar los compuestos del invento a la escala industrial, son convertidas en sales farmacológicamente aceptables por procedimientos conocidos para un profesional experto. Las apropiadas, por una parte, son sales por adición de ácidos solubles en agua e insolubles en agua, con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, 15 ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxi-benzoil)-benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido tolueno-sulfónico, ácido metano-sulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, siendo empleados los ácidos para preparar las sales en una relación equimolar de cantidades o en una que difiere de ella - dependiendo de si el ácido es monobásico o polibásico y dependiendo de cuál de las sales se desee. 20

Por otro lado, unas sales con bases son también particularmente apropiadas. Ejemplos de sales de carácter básico, que se pueden mencionar, son sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, siendo empleadas las bases para preparar las sales una vez más en la relación equimolar de cantidades o una que difiere de ésta.

Las formulaciones farmacéuticas que comprenden roflumilast, sales de roflumilast, el N-óxido del residuo de 25 piridina del roflumilast o sales del mismo para el tratamiento de enfermedades de los ojos, se pueden preparar por unos procedimientos que son conocidos de por sí y son familiares para una persona experta en la especialidad. Como formulaciones farmacéuticas, el ingrediente activo de acuerdo con el invento, o bien se puede emplear como tal, o preferiblemente en combinación con apropiados agentes auxiliares farmacéuticos, p.ej. en la forma de tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, supositorios, parches, emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, estando el 30 contenido del compuesto activo comprendido ventajosamente entre 0,1 y 95 %. Una persona experta en la especialidad está familiarizada con los agentes auxiliares, que son apropiados para las deseadas formulaciones farmacéuticas teniendo en cuenta su conocimiento experto. Por añadidura a los disolventes, se pueden usar los agentes formadores de geles, las bases para ungüentos y otros excipientes para compuestos activos, por ejemplo agentes antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes o promotores de la permeación. 35 Unos ejemplos adicionales, que se pueden mencionar, son unos vehículos y/o excipientes que se adecuan para producir tabletas, emulsiones, suspensiones, formulaciones para atomización, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles, espumas o soluciones, y sistemas terapéuticos transdérmicos.

En una forma preferida de realización de acuerdo con el invento, la formulación farmacéutica para el tratamiento de enfermedades de los ojos es una formulación farmacéutica oftalmológica apropiada para su 40 administración en, sobre, o cerca de los ojos.

En otra forma de realización, la formulación farmacéutica para el tratamiento de enfermedades de los ojos de acuerdo con el invento es una forma de administración para su aplicación por vía sistémica.

Otro objeto del invento es, por lo tanto, una formulación farmacéutica oftalmológica en la forma de gotas oculares oleosas, que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva y farmacológicamente apropiada de un 45 ingrediente farmacéutico activo seleccionado entre el conjunto de compuestos formado por roflumilast, sales de roflumilast, el N-óxido de roflumilast y sus sales, conjuntamente con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la formulación farmacéutica comprende triglicéridos con una longitud mediana de las cadenas.

Las gotas oculares oleosas comprenden de acuerdo con el invento unas suspensiones oleosas de los 50 ingredientes activos.

Se prefiere en esta conexión que el tamaño de partículas del ingrediente activo empleado sea en un 90 % menor que 10 µm.

Se usan preferiblemente,...

1. Uso de un compuesto seleccionado entre el conjunto que se compone de roflumilast, sales de roflumilast, el N-óxido del residuo de piridina del roflumilast o sales del mismo para la producción de una formulación farmacéutica destinada a la prevención o al tratamiento de una enfermedad de los ojos, en el que la enfermedad de los ojos es el síndrome de los ojos secos (keratitis sicca).

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el roflumilast es un compuesto de la fórmula I 5

en el que

R1 es difluorometoxi,

R2 es ciclopropilmetoxi y

R3 es 3,5-diclopirid-4-ilo. 10

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la formulación farmacéutica es una formulación farmacéutica oftalmológica.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la formulación farmacéutica se selecciona en el grupo de los baños oculares, lociones oculares, insertos en los ojos, ungüentos para los ojos, formulaciones de atomización para los ojos, gotas oculares, formulaciones para la aplicación intraocular y ungüentos para los 15 párpados.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la formulación farmacéutica es apropiada para una aplicación por vía sistémica.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la formulación farmacéutica se compone de gotas oculares oleosas y comprende un excipiente seleccionado entre el conjunto formado por aceite de ricino, 20 aceite de cacahuete y triglicéridos con una longitud mediana de las cadenas.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que están contenidos unos triglicéridos con una longitud mediana de las cadenas.

8. Formulación farmacéutica oftalmológica en la forma de gotas oculares oleosas, que comprende una cantidad efectiva terapéuticamente y apropiada farmacológicamente de un ingrediente farmacéutico activo 25 seleccionado entre el conjunto de compuestos roflumilast, sales de roflumilast, el N-óxido del roflumilast y sus sales conjuntamente con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y/o excipientes, y en la que la formulación farmacéutica comprende triglicéridos con una longitud mediana de las cadenas.

9. La formulación farmacéutica oftalmológica en la forma de gotas oculares oleosas de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dicho ingrediente farmacéutico activo es roflumilast. 30