El uso de un compuesto de fórmula (IX), como se definió antes,

en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del trastorno de la intolerancia a la glucosa para evitar o retardar el comienzo de la diabetes mellitus no insulina dependiente: o su forma tautómera y / o su sal farmacéuticamente aceptable, y / o su solvato farmacéuticamente aceptable, en la que: A5 representa un grupo hetericiclo aromático sustituido o no sustituido; A6 representa un anillo benceno que tiene en total hasta sustituyentes; X6 representa O, S, o NR32 en la que R32 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo acilo, un grupo aralquilo, en el que el resto arilo puede estar sustituido o no sustituido, o un grupo arilo sustituido o no sustituido; Y2 representa O o S; R31 representa un grupo alquilo, aralquilo, o arilo; y n representa un número entero en el intervalo de entre 2 y 6

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención está relacionada con un número de compuestos que se pueden usar para tratar el trastorno de la intolerancia a la glucosa y evitar o retrasar el comienzo de la diabetes mellitus no insulina dependiente (NIDDM). Más específicamente, la presente invención implica en una realización la administración a un paciente de 5 ciertos derivados tiazolidindiona conocidos que reducen los niveles de insulina en ayuno y regresen a los niveles normales de tolerancia a la glucosa de un individuo, evitando o retardando así el comienzo de NIDDM o las complicaciones resultantes de la misma.

ANTECEDENTES

La diabetes es una de las enfermedades crónicas más mundialmente extendidas con costes financieros y 10 personales significativos para los pacientes y sus familias, tanto como para la sociedad. Existen diferentes tipos de diabetes con distintas patologías y patogénesis. Por ejemplo, la diabetes mellitus es una enfermedad del metabolismo de los carbohidratos, que se caracteriza por la hiperglicemia y la glicosuria y es resultado de una producción o utilización inadecuada de la insulina.

La diabetes mellitus a menudo se desarrolla a partir de ciertas poblaciones de riesgo, una de tales poblaciones 15 son los individuos con el trastorno de la intolerancia a la glucosa (IGT). El trastorno de la intolerancia a la glucosa es una condición intermedia entre la franca, diabetes mellitus no insulina dependiente y la intolerancia a la glucosa normal en la que la respuesta a la glucosa postprandial de la persona afectada es anormal al valorarse a las 2 horas los niveles en plasma de glucosa postpandrial. Esta población de IGT progresa a cierta forma de diabetes mellitus, específicamente la diabetes mellitus no insulina dependiente (NIDDM). 20

La NIDDM o denominada de otra manera como diabetes de Tipo II es la forma de diabetes mellitus que ocurre predominantemente en adultos en cuya producción adecuada de insulina está disponible para usarse, sin embargo existe un defecto en la utilización y metabolismo de la glucosa mediado por la insulina en los tejidos periféricos. Se ha demostrado que para algunas personas con diabetes una predisposición genética da como resultado una mutación en el(los) gen(es) que codifican para la insulina y/o el receptor de la insulina y/o el(los) factor(es) de transducción de señal 25 mediados por la insulina, resultando de ese modo en la insulina ineficaz y/o los efectos mediados por la insulina perjudicando así la utilización o el metabolismo de la glucosa. La población con el trastorno de la intolerancia a la glucosa progresa a la NIDDM en una proporción del 5% al 10% de casos por año.

El fracaso en tratar la NIDDM puede resultar en la mortalidad debido a la enfermedad cardiovascular y en otras complicaciones diabéticas incluyendo la retinopatía, la nefropatía, y la neuropatía periférica. Durante muchos años el 30 tratamiento de la NIDDM ha implicado un programa dirigido a disminuir la azúcar de la sangre con una combinación de dieta y de ejercicio. Por otra parte, el tratamiento de la NIDDM implica los agentes hipoglicémicos orales, tales como las sulfonilureas solas o en combinación con inyecciones de insulina. Recientemente, los inhibidores alfa-glucosidasa, tal como la acarbosa, han demostrado ser efectivos al reducir el incremento postprandial de la glucosa en sangre (Lefevre, et al., Drugs 1992; 44: 29-38). En Europa y Canadá otro tratamiento usado principalmente en diabéticos obesos es la 35 metformina, una biguanida.

En cualquier caso, lo que se requiere es un procedimiento de tratar las poblaciones que sufren el trastorno de la intolerancia a la glucosa para evitar o retardar el comienzo de la NIDDM por lo tanto trayendo alivio de los síntomas, mejorando la calidad de vida, evitando las complicaciones agudas y a largo término, reduciendo la mortalidad y tratando las enfermedades que acompañan a aquellos en riesgo de NIDDM. Los procedimientos de uso de los compuestos que 40 se dan a conocer para tratar las poblaciones que sufren el trastorno de la intolerancia a la glucosa para evitar o retardar el comienzo de la NIDDM como se enseñó aquí cumple estos objetivos.

Los compuestos útiles para practicar la presente invención, y los métodos de hacer estos compuestos son conocidos. Se describen en el documento EP 419 035. Algunos de estos compuestos también se dan a conocer en los documentos WO 91/07107; WO 92/02520; WO 94/01433; WO 89/08651; JP Kokai 69383/92; en las Patentes 45 Americanas Números 4.287.200; 4.340.605; 4.438.141; 4.444.779; 4.461.902; 4.572.912; 4.687.777; 4.703.052; 4.725.610; 4.873.255; 4.897.393; 4.897.405; 4.918.091; 4.948.900; 5.002.953; 5.061.717; 5.120.754; 5.132.317; 5.194.443; 5.223.522; 5.232.925; y 5.260.445. Los compuestos activos dados a conocer en estas publicaciones son útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de la diabetes, la hiperglicemia, la hipercolesterolemia, y la hiperlipidemia. Estos compuestos son útiles para el tratamiento del trastorno de la intolerancia a la glucosa (IGI) para 50 evitar o retardar el comienzo de la NIDDM y las complicaciones resultantes de ahí, de acuerdo con la presente invención.

No existe divulgación alguna en las referencias antes identificadas para usar los compuestos identificados en esta presente aplicación en el tratamiento de poblaciones que experimentan el trastorno de la intolerancia a la glucosa para evitar o retardar el comienzo de la NIDDM y las complicaciones resultantes de ahí. 55

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un medicamento para el tratamiento del trastorno de la intolerancia a la glucosa para evitar o retardar el comienzo de la NIDDM. Se sabe que personas con el trastorno de la intolerancia a la glucosa tienen una tendencia mucho mayor de progresión a la NIDDM que las personas con tolerancia a la glucosa normal. Saad et al., New Engl J Med 1988; 319:1500-6. Si se puede normalizar el trastorno de la intolerancia a la 5 glucosa, es probable que la progresión a la NIDDM sea retardada o evitada en esta población.

Los compuestos útiles para practicar la presente invención reducen los niveles de insulina en ayuno, mejorando la sensibilidad a la insulina, y la tolerancia a la glucosa regresa al nivel normal para muchos individuos. Como agentes que tienen los efectos antes mencionados (en el regreso de tolerancia a la glucosa), los compuestos de las siguientes fórmulas son útiles al tratar profilácticamente a los individuos para evitar o retardar el comienzo de la NIDDM. 10

La presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula IX

o su forma tautómera y / o su sal farmacéuticamente aceptable, y / o su solvato farmacéuticamente aceptable, en la que:

A5 representa un grupo hetericiclo aromático sustituido o no sustituido;

A6 representa un anillo benceno que tiene en total hasta 5 sustituyentes; 15

X6 representa O, S, o NR32 en la que R32 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo acilo, un grupo aralquilo, en el que el resto arilo puede estar sustituido o no sustituido, o un grupo arilo sustituido o no sustituido;

Y2 representa O o S;

R37 representa un grupo alquilo, aralquilo, o arilo; y

n representa un número entero en el intervalo de entre 2 y 6. 20

Los grupos heterociclilo aromáticos adecuados incluyen grupos heterociclilo aromáticos individuales de anillo condensado, sustituidos o no sustituidos, que comprenden hasta 4 hetero átomos en cada anillo seleccionado entre oxígeno, azufre, o nitrógeno.

Los grupos heterociclilo aromáticos favoritos incluyen grupos heterociclilo aromáticos individuales de anillo condensado sustituido o no sustituido sque tienen hasta 4 a 7 átomos de anillo, preferiblemente 5 o 6 átomos de anillo. 25

En particular, el grupo heterociclilo aromático comprende 1, 2, o 3 heteroátomos, especialmente 1 ó 2, seleccionado entre oxígeno, azufre, o nitrógeno.

Los valores adecuados para A5 cuando representa un grupo aromático heterociclilo de 5 miembros incluyen tiazolilo y oxazoilo, especialmente oxazoilo.

Los valores adecuados para A5 cuando representa un grupo aromático heterociclilo de 6 miembros incluyen 30 piridilo o pirimidilo.

R31 adecuado representa un grupo alquilo, en particular un grupo alquilo C1-6, por ejemplo un grupo metilo. Preferiblemente,... [Seguir leyendo]

1. El uso de un compuesto de fórmula (IX), como se definió antes, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del trastorno de la intolerancia a la glucosa para evitar o retardar el comienzo de la diabetes mellitus no insulina dependiente:

5

o su forma tautómera y / o su sal farmacéuticamente aceptable, y / o su solvato farmacéuticamente aceptable, en la que:

A5 representa un grupo hetericiclo aromático sustituido o no sustituido;

A6 representa un anillo benceno que tiene en total hasta 5 sustituyentes;

X6 representa O, S, o NR32 en la que R32 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo acilo, un grupo aralquilo, en el que el resto arilo puede estar sustituido o no sustituido, o un grupo arilo sustituido o no sustituido; 10

Y2 representa O o S;

R31 representa un grupo alquilo, aralquilo, o arilo; y

n representa un número entero en el intervalo de entre 2 y 6.

2. El uso de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona o su forma tautómera y / o su sal farmacéuticamente aceptable, y / o su solvato farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para 15 el tratamiento de tolerancia a glucosa alterada para evitar o retrasar el comienzo de la diabetes mellitus no insulina dependiente.