Uso de RSTN para la reducción de peso corporal.Uso de RSTN para la elaboración de una composición farmacéutica para la modulación del metabolismo de ácidos grasos en un mamífero,

para su reducción del peso corporal, y más particularmente para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad

Uso de RSTN para la reducción de peso corporal.

La invención se refiere al uso de la resistina (RSTN) para la reducción del peso corporal de mamíferos, y más particularmente para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad.

Estado de la técnica anterior

El hipotálamo es un área especializada del cerebro que consta de grupos neuronales anatómicamente definidos (núcleos), que integran tanto el control de la homeostasis energética como la regulación de la ingesta. Los núcleos hipotalámicos forman circuitos neuronales vía proyecciones axonales. La teoría clásica del control de ingesta planteaba la hipótesis de que estos núcleos respondían directamente a cambios en el estado energético modificando la expresión de neurotransmisores/neuromoduladores, que provocan cambios en la ingesta y en el gasto energético. Hay, además, evidencias que sugieren que las rutas metabólicas hipotalámicas, tales como el metabolismo de ácidos grasos, también juegan un gran papel en el control de la ingesta, mediante la integración de estímulos periféricos y neuropéptidos. A pesar de los considerables progresos en la identificación de estos circuitos centrales implicados en la regulación de la ingesta, el mecanismo mediante el cual el estado energético está inicialmente monitorizado por neuronas hipotalámicas no es completamente conocido. Está bien establecido que las hormonas circulantes tales como insulina, leptina, ghrelina, el péptido YY y los glucocorticoides y estrógenos actúan en el hipotálamo aportando información sobre la homeostasis energética desde tejidos periféricos. Sin embargo, nuevas hormonas periféricas, tales como resistina (RSTN), han surgido como potenciales señales que conectan el sistema nervioso central (SNC) con el estado metabólico.

La RSTN, también conocida como análogo 3 de la familia de moléculas FIZZ (encontradas en la zona inflamatoria), es una hormona producida por tejido adiposo, inicialmente involucrada en la modificación de la sensibilidad a insulina, diferenciación del adipocito e inflamación (Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, Brown EJ, Banerjee RR, Wright CM, Patel HR, Ahima RS, Lazar MA (2001), Nature 409:307-312; Rajala MW, Obici S, Scherer PE, Rossetti L (2003), J Clin Invest 111:225-230; Banerjee RR, Rangwala SM, Shapiro JS, Rich AS, Rhoades B, Qi Y, Wang J, Rajala MW, Pocai A, Scherer PE, Steppan CM, Ahima RS, Obici S, Rossetti L, Lazar MA (2004), Science 303:1195-1198). Al igual que otras adipocitoquinas, la expresión de RSTN está muy afectada por el estado nutricional y metabólico, ya que la privación de comida lleva a un descenso en la expresión de mRNA RSTN, y la RSTN circulante está aumentada en roedores obesos y también en humanos obesos. A pesar de su producción y función en el adipocito, ha sido recientemente publicado que RSTN está también expresada en el hipotálamo y que activa neuronas hipotalámicas in vitro.

La administración central de RSTN tiene un doble efecto sobre la homeostasis metabólica mediante la inhibición de la ingesta (Tovar S, Nogueiras R, Tung LY, Castañeda TR, Vázquez MJ, Morris A, Williams LM, Dickson SL, Dieguez C (2005), Eur J Endocrinol 153.R1-R5) y controlando la homeostasis de glucosa induciendo resistencia hepática a la insulina (Singhal NS, Lazar MA, Ahima RS (2007), J Neurosci 27:12924-12932).

Descripción de la invención

En la presente invención se demuestra que la administración crónica de RSTN reduce de manera significativa el peso corporal e induce un mayor cambio en la lipogénesis de novo periférica, de un modo tejido específico y dependiente de nutrición. Así, en condiciones de alimentación ad libitum la RSTN central estimula la síntesis de ácidos grasos en el hígado mientras en condiciones de ayuno esto sucede también en tejido adiposo blanco ("white adipose tissue" - WAT-).

Un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de RSTN para la elaboración de un compuesto farmacéutico que modifique el metabolismo de ácidos grasos en un mamífero, por su capacidad de reducir el peso corporal en dichos mamíferos (animales o humanos). Como se demuestra en los ejemplos de la presente invención, la administración de la RSTN interviene en diversas rutas metabólicas tales como el metabolismo de ácidos grasos, tanto a nivel hipotalámico como periférico. El efecto de la administración de este compuesto de forma continuada deriva en una disminución del peso corporal.

Por tanto, en una realización preferida, la composición farmacéutica se utiliza para controlar o reducir el peso corporal en mamíferos que se ven afectados por una enfermedad que se agrava por el aumento de peso corporal.

En este sentido, otro aspecto de la invención versaría sobre una composición farmacéutica que comprende RSTN, útil para controlar o reducir el peso corporal y su aplicación, entre otras cosas para el tratamiento de la obesidad, preferiblemente para el tratamiento de la obesidad mórbida.

Esta composición farmacéutica puede comprender además vehículos farmacéuticamente aceptables.

En cada caso la composición se adaptará al tipo de administración utilizada. Por ello, la composición descrita anteriormente se puede presentar en una forma farmacéutica de administración por vía oral, bien en forma sólida (e.g., comprimidos, grageas, cápsulas, etc.) o líquida (e.g., soluciones, suspensiones, emulsiones, etc.), por vía parenteral (e.g., intramuscular, subcutánea, intravenosa, etc.), rectal,..... o cualquier otra forma de administración clínicamente permitida y en una cantidad terapéuticamente eficaz.

Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los vehículos conocidos por los técnicos en la materia. La composición farmacéutica proporcionada por esta invención puede ser facilitada por cualquier vía de administración, para lo cual dicha composición se formulará en la forma farmacéutica adecuada a la vía de administración elegida. En una realización particular, la administración de la composición proporcionada por esta invención es continuada.

Por tanto, cualquier dispositivo adecuado para administración continua de la composición farmacéutica sería adecuado en el contexto de la presente invención.

Los datos obtenidos en la presente invención muestran que el tratamiento de RSTN induce un marcado descenso en el nivel de neuropéptidos orexigénicos, especialmente AgRP (péptido relacionado con agutí) y NPY (neuropéptido Y), y un notable incremento en los niveles del neuropéptido anorexigénico CART (transcrito regulado por cocaína y anfetamina), que podría explicar su potente efecto en la reducción de ingesta en ratas alimentadas. Ya que el receptor que medio el efecto de la resistina está todavía sin caracterizar, no es posible, de momento, medir los eventos moleculares implicados en la activación del receptor de RSTN.

A pesar de que esos datos de neuropéptidos en ratas realimentadas (sometidas a ayuno y realimentadas durante el tratamiento) se corresponden bastante bien con los efectos anorécticos de la RSTN, la ausencia de efectos de resistina sobre animales alimentados es paradójica. Más trabajos midiendo los efectos de la RSTN sobre animales con deleción específica de los genes que codifican estos neuropéptidos deberían responder esta cuestión.

Los resultados sugieren que el efecto anoréctico de RSTN podría estar mediado a través de acciones específicas sobre el ARC (núcleo arcuato) y el VMH (hipotálamo ventromedial). Puesto que está bien establecido que el ARC es el principal centro regulador hipotalámico de la ingesta se ha examinado primero el efecto de la administración central RSTN sobre los neuropéptidos derivados del ARC. Los datos muestran que el tratamiento con RSTN induce un marcado descenso en los niveles de neuropéptidos orexigénicos, especialmente de AgRP y NPY, y un notable incremento en los niveles del neuropéptido anorexigénico CART, se explica así su potente efecto reductor de ingesta en ratas realimentadas.

Recientes evidencias sugieren que las rutas metabólicas hipotalámicas, tales como el metabolismo de ácidos grasos, también juegan un papel clave en el control de la ingesta, por lo que se ha medido el efecto de RSTN sobre el metabolismo lipídico hipotalámico.

La administración aguda de RSTN disminuye la expresión de FAS (sintasa de ácidos grasos) en el...

1. Uso de RSTN para la elaboración de una composición farmacéutica para la modulación del metabolismo de ácidos grasos en un mamífero, por su capacidad de reducir el peso corporal.

2. Uso de RSTN según la reivindicación 1, donde el mamífero se ve afectado por una enfermedad que se agrava por el aumento de peso corporal y la composición farmacéutica se utiliza para controlar o reducir el peso corporal.

3. Uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 1, para controlar o reducir el peso corporal.

4. Uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 1, para el tratamiento de la obesidad.

5. Uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 1, para el tratamiento de la obesidad mórbida.

6. Composición farmacéutica que comprende RSTN para su uso en el control o reducción de peso corporal.

7. Composición farmacéutica según reivindicación anterior, que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 6-7 en una forma adaptada a la administración oral.