Uso de ciclesonida en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino

Uso de ciclesonida para el tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias.

Campo de aplicación de la invención

La presente invención se refiere al nuevo uso de ciclesonida en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino, y a composiciones que contienen ciclesonida para el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias del intestino.

Antecedentes técnicos conocidos

La enfermedad inflamatoria del intestino es el término generalmente aplicado a dos enfermedades, a saber, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn.

La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria crónica de etiología desconocida que afecta sólo al intestino grueso y, excepto cuando es muy grave, limitada a la mucosa intestinal. El curso de la enfermedad puede ser continuo o recidivante, leve o grave. Se ha dado a conocer que el riesgo de carcinoma de colon es elevado tras una enfermedad de hace mucho tiempo. La colitis ulcerosa es curable mediante colectomía total, la cual puede ser necesaria para una enfermedad grave aguda o una enfermedad crónica sin remisión. La mayoría de los pacientes con colitis ulcerosa se tratan médicamente en vez de quirúrgicamente.

La enfermedad de Crohn es también una enfermedad inflamatoria crónica de etiología desconocida, pero, a diferencia de la colitis ulcerosa, puede afectar a cualquier parte del intestino. Aunque las lesiones pueden comenzar superficialmente, el proceso inflamatorio se extiende a través de la pared intestinal hasta los ganglios linfáticos. Al igual que con la colitis ulcerosa, el curso de la enfermedad puede ser continuo o recidivante, leve o grave, pero, a diferencia de la colitis ulcerosa, no es curable mediante resección del segmento implicado del intestino. La mayoría de los pacientes con la enfermedad de Crohn acuden a cirugía en algún momento, pero es común una recaída subsiguiente, y el tratamiento médico continuo es habitual.

Para el tratamiento de ataques agudos de colitis ulcerosa, se usan casi invariablemente glucocorticosteroides tales como prednisona o acetato de prednisolona, y se dan parenteralmente o por boca para el ataque agudo medio o recaída, o localmente, mediante enema.

El documento US 5643602 se refiere a composiciones farmacéuticas orales que comprenden budesonida y esteroides similares para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino. Existen comercialmente composiciones farmacéuticas basadas en budesonida para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino (Entocort® y Budenofalck®).

La ciclesonida es un nuevo corticosteroide inhalado para el tratamiento del asma, que está en evaluación clínica. Para la ciclesonida, se han observado en estudios clínicos efectos secundarios sistémicos bajos. La ciclesonida tiene una afinidad muy baja por el receptor de glucocorticosteroides, pero se convierte fácilmente en el metabolito activo desisobutiril-ciclesonida mediante esterasas en el pulmón para proporcionar actividad local en el órgano diana. Esta activación se produce mediante escisión de éster en la posición C21 de ciclesonida. La afinidad de la desisobutiril-ciclesonida por el receptor de glucocorticosteroides es aproximadamente 100 veces mayor que la de la ciclesonida. La ciclesonida tiene una baja biodisponibilidad oral en el sistema humano, menor de 1%.

En el documento US 5482934 se describe la ciclesonida y otros diversos glucocorticoides nuevos, así como formulaciones farmacéuticas para ciclesonida.

El documento WO 99/47144 se refiere al uso de glucocorticoide que tiene un metabolismo presistémico en el hígado de al menos 90% para la fabricación de un medicamento para tratar glomerulonefritis mediante administración oral o rectal de una cantidad farmacológicamente eficaz del mismo para la liberación en el intestino.

Descripción de la invención

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que la ciclesonida es particularmente adecuada para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino. Inesperadamente con respecto a propiedades descritas anteriormente de ciclesonida, se ha encontrado que la ciclesonida, cuando se administra en particular por la vía oral, tiene un gran beneficio potencial en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.

Debido a su elevada actividad antiinflamatoria y a su baja actividad sistémica, la ciclesonida proporciona un beneficio significativo y ventaja en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. Además, la ciclesonida muestra una elevada velocidad de aclaramiento sistémico, lo que evita que ejerza efectos sistémicos significativos. Esta relación terapéutica superior comparada con otros esteroides hace a la ciclesonida particularmente adecuada para el tratamiento - en particular para un tratamiento a largo plazo - de enfermedades inflamatorias del intestino. En particular, debido al bajo efecto sistémico, la ciclesonida se puede usar en terapia de mantenimiento o a largo plazo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino proporcionando el beneficio de menos efectos secundarios al paciente que la necesite.

En un aspecto, la presente invención se refiere por lo tanto al uso de ciclesonida en la fabricación de un medicamento (composición farmacéutica) para el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. La ciclesonida es la DCI para un compuesto activo que tiene el nombre químico [11β,16α-(R)]-16,17-[(ciclohexilmetilen)bis(oxi)]-11-hidroxi-21-(2-metil-1-oxopropoxi)pregna-1,4-dien-3,20-diona. En el documento US 5482934 se describe la ciclesonida y su preparación. Según la invención, el nombre "ciclesonida" significa no sólo el epímero R puro del compuesto [11β,16α]-16,17-[(ciclohexilmetilen)bis(oxi)]-11-hidroxi-21-(2-metil-1-oxopropoxi)pregna-1,4-dien-3,20-diona, sino también mezclas de los epímeros R/S en cualquier relación de mezclamiento deseada (esto es, los compuestos [11β,16α(R)]-16,17-[(ciclohexilmetilen)bis(oxi)]-11-hidroxi-21-(2-metil-1-oxopropoxi)pregna-1,4-dien-3,20-diona y [11β,16α(S)]-16,17-[(ciclohexilmetilen)bis(oxi)]-11-hidroxi-21-(2-metil-1-oxopropoxi)pregna-1,4-dien-3,20-diona), prefiriéndose aquellos que consisten esencialmente en los epímeros R. Según la invención, "que consisten esencialmente en los epímeros R" significa que la proporción de epímeros S en la mezcla es menor o igual a 5%, preferiblemente menor o igual a 1%.

La enfermedad inflamatoria del intestino, en relación con la invención, se refiere a afecciones inflamatorias no específicas crónicas del tubo digestivo, de las cuales las dos formas principales son la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. La enfermedad de Crohn se caracteriza por áreas gruesas de la pared gastrointestinal, extendiéndose la inflamación a través de todas las capas, ulceración profunda y fisura de la mucosa, y la presencia de granulomas; pueden aparecer áreas afectadas en cualquier parte del tubo digestivo, entremezcladas con áreas de tejido relativamente normal; el íleo terminal está frecuentemente implicado. Los síntomas dependen del sitio de la enfermedad, pero pueden incluir dolor abdominal, diarrea, fiebre, pérdida de peso, y hemorragia rectal. Las manifestaciones extraintestinales pueden incluir inflamación de las articulaciones, lesiones de la piel, úlceras en la boca, y trastornos hepáticos. En la colitis ulcerosa, la enfermedad está confinada en el colon y el recto, la inflamación es superficial pero continua a lo largo del área afectada, y los granulomas son raros. En la enfermedad leve, puede estar afectado el recto solo (proctitis); en la enfermedad grave, la ulceración es extensa y se puede haber perdido gran parte de la mucosa, con aumento del riesgo de dilatación tóxica del colon, una complicación potencialmente mortal. Los síntomas incluyen diarrea y hemorragia rectal. Las manifestaciones extraintestinales son similares a las de la enfermedad de Crohn. Paciente, en relación con la invención, se refiere preferiblemente a un ser humano que sufre una enfermedad inflamatoria del intestino como se define anteriormente.

En otro aspecto, la invención se refiere a un medicamento (denominado también aquí como composición farmacéutica) que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ciclesonida y un vehículo y/o excipientes farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 7. La composición farmacéutica es adecuada para la administración oral. Las composiciones farmacéuticas que se pueden mencionar son, por ejemplo, comprimidos, comprimidos...

1. Uso de ciclesonida en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad inflamatoria del intestino se selecciona de la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ciclesonida, y un vehículo y/o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la administración oral.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica permite la liberación dirigida de ciclesonida en el intestino delgado y/o colon.

5. Uso según la reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica es adecuada para la administración rectal.

6. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque la ciclesonida está presente en el medicamento hasta más de 95% en forma de su epímero R.

7. Composición farmacéutica que comprende una formulación central que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de ciclesonida y un vehículo y/o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para administración oral y una combinación de un revestimiento entérico y un revestimiento de liberación lenta que proporciona un perfil de liberación que permite la liberación dirigida de ciclesonida en el intestino delgado y/o colon.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que la formulación central es un granulado, un pelete o un comprimido.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que la formulación central es una formulación de liberación inmediata.