USO DE ÁCIDO ACETILSALICÍLICO PARA LA PROFILAXIS Y/O EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES VIRALES.

Uso de ácido acetilsalicílico (AAS) para la producción de una composición farmacéutica para la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad viral,

en el que se inhibe un componente de la ruta de transducción de señales NF-kB de tal manera que se inhibe una multiplicación de los virus, en que se prepara la composición farmacéutica para la administración bronquial como aerosol, y en que la dosis diaria se encuentra, con respecto al AAS, para el ser humano en el intervalo de desde 0,1 hasta 70 mg

Campo de la invención.

La invención se refiere a una composición farmacéutica que 5 contiene ácido acetilsalicílico (AAS) para el tratamiento de enfermedades infecciosas virales.

Estado de la técnica y antecedentes de la invención

Las infecciones por virus de ARN o ADN representan una amenaza significativa para la salud de los seres humanos y los 10 animales. A los virus de ARN pertenecen los virus de ARN de cadena negativa, tales como por ejemplo el virus de la gripe o el virus de la enfermedad de Borna. Las infecciones por virus de la gripe pertenecen todavía a las grandes epidemias de la humanidad y suponen año tras año un gran número de víctimas 15 mortales. Son a nivel macroeconómico, por ejemplo por la incapacidad laboral transitoria por enfermedad, un factor de coste inmenso. También son de importancia económica importante las infecciones por el virus de la enfermedad de Borna (VEB), que afecta sobre todo a caballos y ovejas, aunque ya se aisló 20 también en el ser humano y en este caso se asoció con enfermedades neurológicas.

El problema de la lucha contra, en particular, virus de ARN es la capacidad de transformación de los virus provocada por una elevada tasa de error de las polimerasas virales, que dificulta 25 mucho tanto la producción de vacunas adecuadas como el desarrollo de sustancias antivirales.

Además se ha demostrado que, si bien la utilización de sustancias antivirales, que se dirigen directamente contra las funciones del virus, muestra al comienzo del tratamiento una 30 buena acción antiviral, sin embargo debido a la mutación conduce muy rápidamente a la selección de variantes resistentes. Un ejemplo para esto es el agente antigripal amantadina y sus derivados, que se dirige o dirigen contra una proteína transmembrana del virus. En el transcurso de poco tiempo tras su 35 utilización se forman variantes resistentes del virus.

Un ejemplo adicional son los nuevos agentes terapéuticos para infecciones gripales, que inhiben la proteína de superficie del virus de la gripe neuraminidasa. A éstos pertenece por ejemplo Relanza. Ya se han encontrado variantes resistentes a Relanza en pacientes (Gubareva et al., J Infect Dis 178, 1257-5 1262, 1998). Por tanto no pudieron satisfacerse las esperanzas depositadas en este agente terapéutico.

Debido a sus genomas, en la mayoría de los casos muy pequeños, y la capacidad de codificación limitada asociada con ello para funciones necesarias para la replicación, todos los 10 virus dependen en gran medida de las funciones de sus células huésped. Influyendo sobre tales funciones celulares, que son necesarias para la replicación viral, es posible influir negativamente en la replicación del virus en la célula infectada. A este respecto el virus no tiene la posibilidad de 15 sustituir, mediante adaptación, en particular mediante mutaciones, la función celular que falta, para evitar así la presión de selección. Esto ya pudo demostrarse en el ejemplo del virus de la gripe A con sustancias inhibidoras relativamente inespecíficas contra metiltransferasas y cinasas celulares 20 (Scholtissek y Müller, Arch Virol 119, 111-118, 1991).

Se sabe que las células disponen de un gran número de rutas de transducción de señales, con ayuda de las cuales se transmiten al núcleo celular las señales que actúan sobre la célula. De este modo la célula puede reaccionar a los estímulos 25 externos y reaccionar con la proliferación celular, activación celular, diferenciación o muerte celular controlada.

Es común a estas rutas de transducción de señales que contengan al menos una cinasa, que activan mediante fosforilación al menos una proteína transductora de señales a 30 continuación.

Al observar los procesos celulares que se inducen tras las infecciones por virus, se encuentra que un gran número de virus de ADN y ARN en la célula huésped infectada activan preferiblemente una ruta de transducción de señales definida, la 35 denominada ruta de transducción de señales Raf/MEK/ERK-cinasa. Esta ruta de transducción de señales es una de las rutas de

transducción de señales más importantes en una célula y desempeña un papel significativo en los procesos de proliferación y diferenciación (Cohen, Trends in Cell Biol 7, 353-361, 1997; Robinson y Cobb, Curr. Opin. Cell Biol 9, 180-186, 1997; Treisman, Curr. Opin Cell Biol 8, 205-215, 1996). 5

El estudio del papel de esta ruta de transducción de señales en los procesos de decisión celulares ha llevado a la identificación de varios inhibidores farmacológicos, que inhiben la ruta de transducción de señales entre otros a nivel de la MEK, es decir relativamente al comienzo de la ruta de 10 transducción de señales (Alessi et al., J Biol Chem 270, 27489-27494, 1995; Cohen, Trends in Cell Biol 7, 353-361, 1997; Dudley et al., PNAS USA 92, 7686-7689, 1995; Favata et al., J Biol Chem 273, 18623-18632, 1998).

Datos recientes muestran que la inhibición de la ruta de 15 transducción de señales Ras-Raf-MEK-ERK o una ruta de transducción de señales adicional, de la ruta de transmisión de señales MEKK/SEK/JNK, mediante sustancias activas, que inhiben de manera relativamente selectiva una de las cinasas implicadas en esta ruta de transducción de señales, por ejemplo la MEK o la 20 SEK, pueden inhibir drásticamente la multiplicación intracelular de virus de cadena negativa con replicación intranuclear, por ejemplo de virus de la gripe A y virus de la enfermedad de Borna (VEB) (Pleschka et al., Nature Cell Biol 3, 301-305, 2001; Planz et al., J Virol 10, 4871-4877, 2001; PCT/DE 01/01292; DE 101 38 25 912).

Hasta la fecha se sabía que los virus de la gripe aprovechan preferiblemente la ruta de transducción de señales Raf-MEK-ERK o la ruta de transducción de señales MEKK/SEK para su multiplicación y como consecuencia una inhibición de estas 30 rutas de transducción de señales lleva a una inhibición completa de la multiplicación viral. Dado que, sin embargo, en una célula las rutas de transducción de señales apenas presentan una función en sí finalizada, sino que en caso de la activación de una ruta de transducción de señales a través de reticulaciones 35 se activan adicionalmente rutas de transducción de señales adicionales en diferente medida, no debe descartarse por

principio que tanto la célula como los virus puedan evitar una ruta de transducción de señales inhibida y que el efecto terapéutico de una sustancia activa, que inhibe una multiplicación de los virus mediante la inhibición de una ruta de transducción de señales determinada, pueda verse limitado por 5 esto.

Por tanto existe una gran necesidad de encontrar y usar sustancias activas antivirales, que actúen de manera adicional o complementaria con aquéllas que inhiben las cinasas de las rutas de transducción de señales celulares, por ejemplo de la ruta de 10 transducción de señales Raf-MEK-ERK o de la ruta de transducción de señales MEKK/SEK/JNK. Tales principios activos ya se han descrito en los documentos de la bibliografía PCT/DE 01/01292 y DE 101 38 912.

Una de las rutas de transducción de señales importantes en 15 la célula es la ruta de transducción de señales del factor nuclear de kappaB (NF-kB). El componente central de esta ruta de transducción es el complejo de proteínas de transcripción NF-kB heterodimérico, compuesto por un lado por p50 [que resulta de la proteólisis de NF-kB1 (p105)] o por p52 [que resulta de la 20 proteólisis de NF-kappaB2 (p100)] y por otro lado por p65 (RELA), c-REL o RELB. El complejo NF-kB más frecuente está compuesto por p50 y p65.

La actividad de transcripción de este complejo NF-kB se inhibe mediante la unión de las proteínas inhibidoras de NFkB 25 (IkB) en la secuencia de unión nuclear de p65. Con esto el complejo permanece en el citoplasma. La activación de la célula por ejemplo mediante factores de crecimiento, quimiocinas, TNF-alfa, Il-1, ligando CD40, LPS o en el marco de una infección por virus conduce a la activación de cinasas tales como la “cinasa 30 inductora de NF-kB” (NIK), la cinasa TAK, la cinasa AKT y posiblemente también de la cinasa MEKK1. Estas cinasas llevan a la activación del complejo “inhibidor de kB (IkB)-cinasa” (IKK), compuesto por IKK-alfa, IKK-beta y NEMO. La IKK activada fosforila el IkB y lleva así a su degradación y permite por 35 consiguiente la liberación, translocación nuclear y activación de la actividad de transcripción del heterodímero p50/p65. Un

complejo NF-kB adicional...

1. Uso de ácido acetilsalicílico (AAS) para la producción de una composición farmacéutica para la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad viral, en el que se inhibe un componente de la ruta de transducción de señales NF-kB de 5 tal manera que se inhibe una multiplicación de los virus, en que se prepara la composición farmacéutica para la administración bronquial como aerosol, y en que la dosis diaria se encuentra, con respecto al AAS, para el ser humano en el intervalo de desde 0,1 hasta 70 mg. 10

2. Composición farmacéutica para la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad viral que contiene AAS, en que se administra el principio activo por vía aerógena en concentraciones de desde 0,1 hasta 4 mM.

3. Forma de realización según la reivindicación 1 ó 2, en la 15 que la enfermedad viral está provocada por una infección por virus de ARN o ADN, preferiblemente virus de la gripe.

4. Forma de realización según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la composición farmacéutica contiene adicionalmente una sustancia activa de entre “sulindaco, 20 sulindaco-sulfóxido, sulindaco-sulfona, sulindaco-sulfuro, análogos de sulindaco-bencilamida, ácido salicílico, salicilamida, salacetamida, etenzamida, diflunisal, olsalazina o salazosulfapiridina, curcumina, pirrolidinditiocarbamato (PDTC), oxicamos tales como por 25 ejemplo piroxicamo, pentametilhidroxicromano (PMC), 17-beta-estradiol, polifenoles del té, tales como por ejemplo (-)-epigalocatequina-3-galato (EGCG), Bay11-7182, PS-341, lactacistina y secuencias de nucleótidos antisentido específicas para p65 o p50”. 30

5. Forma de realización según la reivindicación 4, en la que la sustancia activa es 1-adamantanamina, rimantadina, un inhibidor de neuraminidasa o un análogo de nucleósido, tal como ribavirina.