UN NUEVO INTERMEDIO PARA PREPARAR MONTELUKAST Y COMPUESTOS RALACIONADOS.
Un compuesto de formula (5b):**Fórmula** en la que R es un grupo alquilo de C1-C4 lineal o ramificado y preferentemente es un grupo metilo
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/011134.
Solicitante: SYNTHON B.V..
Nacionalidad solicitante: Países Bajos.
Dirección: MICROWEG 22 6545 CM NIJMEGEN PAISES BAJOS.
Inventor/es: ZHU, JIE, OVEREEM,Arjanne, THIJS,Lambertus, BENOVSKY,Petr, CASTULIK,Jakub, BARTOS,Petr, SKOUMAL,Radomir.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 20 de Noviembre de 2006.
Clasificación PCT:
- C07C309/73 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 309/00 Acidos sulfónicos; Sus halogenuros, ésteres o anhídridos. › a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros no condensados.
- C07D215/18 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Atomos de halógeno o radicales nitro.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2360522_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a la síntesis de montelukast, así como a intermedios y procedimientos útiles en la síntesis.
El montelukast, químicamente ácido [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropano-acético, tiene la siguiente estructura de fórmula (1):
**(Ver fórmula)**
La sal de monosodio de montelukast (montelukast monosodio) es comúnmente usada para el tratamiento del asma y/o alergias estacionales. Es comercializado bajo la marca registrada SINGULAIRº (Merck) en la forma de comprimidos orales, comprimidos masticables y gránulos.
La patente de EE.UU. de BELLEY et al. (véase también la correspondiente EP 0.480.717) describe un género de compuestos farmacéuticamente útiles que abarca montelukast y sus sales. El Ejemplo 161 en relación con el ejemplo 146 del documento US 5.565.473 describe la síntesis de montelukast sodio como sigue:
**(Ver fórmula)**
THP, como se usa en la presente memoria descriptiva, significa un grupo tetrahidropiranilo.
Otros muchos esquemas sintéticos son propuestos en el documento US 5.565.473 para preparar ácidos hidroxialquilquinolino insaturados, que pueden incluir genéricamente montelukast. Sin embargo, ninguno de estos esquemas fue aplicado específicamente a la preparación de montelukast. Por ejemplo, el método B en el documento US 5.565.473 comprende hacer reaccionar un compuesto de “fórmula general (XII)” con un compuesto organometálico de fórmula R2M para proporcionar un compuesto de “fórmula general (Ia)”. Aplicando los correspondientes grupos sustituyentes para montelukast, el método seguiría el esquema siguiente, en el que el compuesto de fórmula (2) es el compuesto representativo de “fórmula general (XII)”:
**(Ver fórmula)**
M se sugiere que es MgBr o Li en el método A. El único procedimiento descrito para preparar los compuestos de “formula general (XII)” no es deseable para preparar montelukast, es decir, para preparar el compuesto hipotético de fórmula (2). Específicamente, el procedimiento en el método B requiere una reacción de acoplamiento con un compuesto de “fórmula general (XI)”. Si se aplica a los sustituyentes correspondientes de montelukast, la reacción sería como sigue:
**(Ver fórmula)**
Pero este procedimiento no puede proporcionar el compuesto (2) de forma estereoselectiva en la configuración R como se sugirió anteriormente, lo que es necesario para la síntesis de montelukast. En lugar de ello, solamente 15 puede ser obtenido un producto racémico y en ningún método se ha sugerido el modo de resolver el racemato en forma de enantiómeros únicos.
Un procedimiento adecuado para preparar montelukast parte de un compuesto de éster metílico (18).
**(Ver fórmula)**
El compuesto (18) es un compuesto conocido de la técnica anterior (véase el compuesto XXVII en el documento EP 20 480717) y puede ser producido mediante las etapas 1-2 del ejemplo 146 en el documento EP 480717. Puede ser aislado en forma sólida como un monohidrato.
En la solicitud de patente nºUS-2005-0245568-A1, presentada el 17 de marzo de 2.005, se describía un compuesto de éster de acetiltio de fórmula (20)
**(Ver fórmula)**
25 como un intermedio en un procedimiento para preparar montelukast y puede ser producido a partir del compuesto
(18) como se muestra en el siguiente esquema de reacciones:
**(Ver fórmula)**
El compuesto (20) se puede hacer reaccionar opcionalmente tras su conversión en el compuesto de tiol (3)
**(Ver fórmula)**
mediante tratamiento con una hidrazina, como se describe más en detalle en el documento anteriormente mencionado US-2005-0245568, con un compuesto de fórmula (5):
**(Ver fórmula)**
en que en las fórmulas anteriores R es hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4 y L es un grupo lábil seleccionado entre un halógeno o un grupo alquil-o aril-sulfoniloxi, para formar un compuesto de fórmula (2) como en el documento US 5.565.473, o (2a):
**(Ver fórmula)**
en que R es un grupo alquilo de C1-C4. Por tanto, cuando R es hidrógeno en la fórmula (5), se forma directamente el compuesto (2). Cuando R es un grupo alquilo de C1-C4 en la fórmula (5), entonces se forma el compuesto de fórmula (2a). L se describe por representar normalmente un grupo cloro, bromo, mesiloxi, besiloxi o tosiloxi. La reacción puede tener lugar en un disolvente inerte en presencia de una base y, preferentemente, bajo la atmósfera de un gas inerte. Los compuestos de fórmula (2) y (2a) pueden ser convertidos en montelukast o una sal del mismo, generalmente por medio de haluro de metil-magnesio, como se muestra en el documento US 5.565.473.
En una trayectoria de reacciones alternativa, que ha sido descrita en el documento US-2005-0245569-A1, presentado el 17 de marzo de 2005, el compuesto (20) es sometido a una reacción con metil-litio en un disolvente inerte como tetrahidrofurano, para formar el compuesto (6), como se muestra en el siguiente esquema de reacción:
**(Ver fórmula)**
En una etapa siguiente, el compuesto (4) es preparado in situ a partir del compuesto de fórmula (6) mediante reacción con hidrazina y puede ser posteriormente convertido en montelukast. El esquema de reacciones puede ser expresado como sigue:
**(Ver fórmula)**
Sería deseable proporcionar una forma alternativa de preparar montelukast que fuera adecuada para una producción a gran escala y/o mejorar los diversos métodos anteriormente descritos. En particular, los procedimientos que puedan conseguir buenos rendimientos y una elevada pureza y que puedan ser controlados de forma fiable son importantes en la química farmacéutica industrial.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un nuevo intermedio sólido para preparar montelukast y/o motelukast sodio, así 15 como procedimientos de preparación y uso de los mismos.
Un primer aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula (5b):
**(Ver fórmula)**
en la que R es un grupo alquilo de C1-C4 lineal o ramificado y preferentemente es un grupo metilo. Los compuestos son útiles en una diversidad de aplicaciones sintéticas para preparar montelukast. 20 Descripción detallada de la invención Las referencias a compuestos o fórmulas en toda la memoria descriptiva incluyen sus sales por adición de bases así
como de ácidos, salvo que se especifique otra cosa. También, la palabra “aislado”, como se usa en toda ella, se refiere a separar el compuesto diana de al menos una parte de su entorno con el fin de recuperar el compuesto diana en una forma más concentrada. Normalmente, la etapa de aislamiento incluye una técnica de separación de fases en la que el compuesto diana es preferentemente obtenido en una fase, con lo que es más fácilmente recuperado en una forma más concentrada. Ejemplos tradicionales de técnicas de aislamiento incluyen precipitación y/o cristalización (por ejemplo, separaciones sólido-líquido), separación por evaporación o destilación de la totalidad
o una parte del (o de los) disolvente(s) (por ejemplo, separaciones vapor-líquido), separaciones de fases líquido-líquido como mediante extracciones o decantación, etc. Aunque el aislamiento puede tener y frecuentemente tiene un efecto de purificación, no es necesario que las impurezas por sí mismas sean reducidas o suprimidas.
En un procedimiento, el compuesto (4) puede ser preparado también directamente a partir del compuesto (20) sin el aislamiento del compuesto (11) usando un considerable exceso de haluro de metil-magnesio, particularmente yoduro de metil-magnesio. Este procedimiento ha sido sugerido en el documento CN 1420113A. En este procedimiento, surge el mismo problema de la impureza de la cetona (12), ya que se forma también en cantidades considerables (510%). Se ha descubierto que una sal de cerio (III), por ejemplo tricloruro de cerio y, preferentemente, la sal de cerio
(III) activada anteriormente definida, puede ser usada para la activación de haluro de metil-magnesio. De esta forma, la cantidad de impureza de cetona se minimiza sorprendentemente y es considerablemente mejorado el procedimiento. Además, el cloruro o bromuro de metil-magnesio puede ser usado... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (5b):
**(Ver fórmula)**
en la que R es un grupo alquilo de C1-C4 lineal o ramificado y preferentemente es un grupo metilo
2. El procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1a) o (2a)
**(Ver fórmula)**
en las que R es un grupo alquilo de C1 a C4; 10 que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (4) o de fórmula (3):
**(Ver fórmula)**
o una sal por adición de ácidos del mismo con un compuesto de fórmula (5b) de la reivindicación 1, para formar un compuesto de fórmula (1a) o (2a).
3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicha sal por adición de ácidos se forma usando un ácido seleccionado entre ácido clorhídrico, ácido tolueno-sulfónico y ácido benceno-sulfónico.
4. El procedimiento según la reivindicación 2 ó 3, en el que dicho compuesto de fórmula (1a) o (2a) es saponificado para formar un compuesto de fórmula (1) o de fórmula (2):
**(Ver fórmula)**
o una sal del mismo.
5. Uso del compuesto de fórmula (5b) según la reivindicación 1, en la preparación del compuesto de fórmula (1), (1a), (2) o (2a)
**(Ver fórmula)**
en las que R es hidrógeno o un grupo alquilo de C1 a C4.
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