PROCEDIMIENTO PARA UN INTERMEDIARIO DE INHIBIDORES DE PROTEASA DEL VHC.
Procedimiento para la preparación de un compuesto de dieno de la fórmula en donde,
R 1 , es un grupo amino-protector y X, es un átomo de halógeno, que comprende las etapas de a) hacer reaccionar un dipéptido de la fórmula en donde, R 2 , es un grupo amino-protector, con carbonil-diimazol, y un compuesto de la fórmula en donde, X, es un tal y como ha definido anteriormente, arriba, o una sal de éste, en presencia de una amina terciaria y un disolvente orgánico, para formar un carbamato N-protegido de la fórmula en donde, R 2 , es un grupo amino-protector y, X, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba; b) desproteger el carbamato N-protegido de la fórmula IV, para formar el carbamato de la fórmula en donde, X, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba, y b) acoplar el carbamato de la fórmula V, con un ácido carboxílico de la fórmula o con una sal de éste, con un agente de acoplamiento, seleccionado entre cloroformiato de isobutilo ó cloruro de pivaloílo, para formar el compuesto de dieno de la fórmula I
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/054518.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124 4070 BASEL SUIZA.
Inventor/es: STAHR, HELMUT, GANTZ, FRANCOIS.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 15 de Abril de 2008.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D403/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
Clasificación PCT:
- C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
La presente invención, se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de compuestos diana de la fórmula
**(Ver fórmula)**
5
10
en donde, R1, es un grupo amino-protector y, X, es un átomo de halógeno, los cuales pueden servir como intermediarios para la fabricación de inhibidores macrocíclicos de proteasa del VHC, de la fórmula
15
**(Ver fórmula)**
20
en donde, X, es un átomo de halógeno, particularmente, para el compuesto de la fórmula 25
**(Ver fórmula)**
30
el cual se ha nominado para el desarrollo pre-clínico. 35
Los procedimientos conocidos hasta ahora para la prevención del compuesto de dieno de la fórmula I, sufren de intermediarios inestables, falta de etapas de purificación, el uso reactivos e intermediarios corrosivos, y reactivos de acoplamiento peligrosos y caros (publicación del texto internacional de prioridad PCT WO 2005 / 037 214). Así, por lo tanto, el procedimiento conocido, no es apropiado para la producción a gran escala.
Un objeto de la presente invención, por lo tanto, era el encontrar un procedimiento mejorado, el cual fuera 40 aplicable, a escala técnica, y que suministrara el dieno de la fórmula I, en una alta calidad y un alto rendimiento productivo.
Se encontró que, este objeto, podía alcanzarse mediante el procedimiento de la presente invención, de la forma que se explica, en términos generales, abajo, a continuación.
Las definiciones que se facilitan a continuación, se exhiben para ilustrar y definir el significado y alcance de varios términos utilizados para describir la presente invención.
El término “grupo amino-protector”, se refiere a cualesquiera sustituyentes convencionalmente utilizados para impedir la reactividad del grupo amino. Los grupos amino-protectores apropiados, se describen en Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis",Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc.,1991, 309-385. Los grupos amino-protectores 5 apropiados, son Fmoc, Cbz, Moz, Boc, Troc, Teoc ó Voc. El grupo amino-protector apropiado, según se define en R1 y R2, es Boc.
El término “halógeno”, se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. La definición preferida de X, es flúor.
En una forma preferida de presentación, la porción de la fórmula
10
**(Ver fórmula)**
significa
15
El procedimiento para la preparación de un compuesto de dieno de la fórmula
**(Ver fórmula)**
20
25
en donde, R1, es un grupo amino-protector y X, es un átomo de halógeno, comprende las etapas de
a) hacer reaccionar un dipéptido de la fórmula
**(Ver fórmula)**
30
en donde, R2, es un grupo amino-protector, con carbonil-diimazol, y un compuesto de la fórmula 35
**(Ver fórmula)**
en donde, X, es un tal y como ha definido anteriormente, arriba, o una sal de éste, en presencia de una amina terciaria y un disolvente orgánico, para formar un carbamato N-protegido de la fórmula 40
**(Ver fórmula)**
5
en donde, R2, es un grupo amino-protector y, X, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba;
b) desproteger el carbamato N-protegido de la fórmula IV, para formar el carbamato de la fórmula
10
**(Ver fórmula)**
en donde, X, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba, y 15
c) acoplar el carbamato de la fórmula V, con un ácido carboxílico de la fórmula
**(Ver fórmula)**
20
o con una sal de éste, con un agente de acoplamiento, seleccionado entre cloroformiato de isobutilo ó cloruro de pivaloílo, para formar el compuesto de dieno de la fórmula I.
En línea con la estructura del compuesto candidato preclínico de la fórmula VIII, el compuesto de dieno de la 25 fórmula I, tiene la estructura preferida de la fórmula
**(Ver fórmula)**
30
El dipéptido de la fórmula 35
**(Ver fórmula)**
40
el cual es el compuesto de partida del procedimiento de la presente invención, puede obtenerse procediendo a aplicar procedimientos que son conocidos en el arte especializado de la técnica. Un posible procedimiento, es el que explica, en términos generales, en el esquema que se facilita abajo, a continuación:
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
5
Así, por ejemplo, el ciclopropilcarboxilato de vinilo, 1, se trata con un ácido apropiado, tal como el ácido sulfúrico, para formar 2 y, a continuación, se acopla con 3 y cloroformiato de isobutilo ó cloruro de pivaloílo, en presencia de una amina terciaria, como la N-metilmorfolina o el dipéptido 4. Se conoce la misma secuencia de reacción, 10 no si bien, con ligeras diferencias en las condiciones de reacción, a raíz de la publicación del documento internacional de prioridad, PCT WO 2005 / 037 214.
Etapa a)
La etapa a), requiere la reacción del dipéptido de la fórmula II, con carbonildiimidaol y con un compuesto de la fórmula III, para formar el carbamato N-protegido de la fórmula IV. Tal y como se ha mencionado anteriormente, arriba, 15 R2, en el dipéptido de la fórmula II, de una forma preferible, es Boc.
El compuesto de la fórmula III, puede aplicarse como una base libre, o como una sal formada con un ácido inorgánico u orgánico, apropiado.
De una forma preferible, se utiliza un hidrohalogenuro, de una forma más preferible, un clorhidrato de un compuesto de la fórmula III. El compuesto mayormente preferido de la fórmula III, es el clorhidrato de 4-20 fluoroisoindolina.
Como norma, la reacción, se realiza en presencia de un disolvente orgánico. Los disolventes orgánicos apropiados, pueden seleccionarse de entre disolventes apróticos polares y los hidrocarburos alifáticos o aromáticos. El disolvente preferido, es el hidrocarburo tolueno.
La etapa a), comprende, en una primera secuencia, la adición de carbonildiimidazol, y en segunda secuencia 25 de reacción, la formación de carbamato. Para la formación de carbamato, se encuentra presente una amina terciaria.
Las aminas terciarias apropiadas, son las trialquilaminas, tales como la trietilamina o la diisopropil-etilamina, en donde, la trietilamina, es la que se prefiere.
La reacción, se realiza, usualmente, a una temperatura comprendida dentro unos márgenes que van desde los -40°C hasta los 130°C. De una forma usual, se requieren unas temperaturas inferiores, correspondientes a un valor 30 comprendido dentro de unos márgenes que van desde los 0°C hasta los 30°C, para...
Reivindicaciones:
1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de dieno de la fórmula
**(Ver fórmula)**
5
10
en donde, R1, es un grupo amino-protector y X, es un átomo de halógeno, que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar un dipéptido de la fórmula
**(Ver fórmula)**
15
en donde, R2, es un grupo amino-protector, con carbonil-diimazol, y un compuesto de la fórmula
**(Ver fórmula)**
20
en donde, X, es un tal y como ha definido anteriormente, arriba, o una sal de éste, en presencia de una amina terciaria y un disolvente orgánico, para formar un carbamato N-protegido de la fórmula
**(Ver fórmula)**
25
en donde, R2, es un grupo amino-protector y, X, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba; 30
b) desproteger el carbamato N-protegido de la fórmula IV, para formar el carbamato de la fórmula
**(Ver fórmula)**
35
en donde, X, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba, y
b) acoplar el carbamato de la fórmula V, con un ácido carboxílico de la fórmula
**(Ver fórmula)**
5
o con una sal de éste, con un agente de acoplamiento, seleccionado entre cloroformiato de isobutilo ó cloruro de pivaloílo, para formar el compuesto de dieno de la fórmula I.
2. Procedimiento de la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que, X, es fluoro, y R1 y R2, representan un grupo Boc. 10
3. Procedimiento de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado por el hecho de que, el compuesto de dieno de la fórmula I, tiene la estructura
**(Ver fórmula)**
15
4. Procedimiento, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que, la 20 desprotección del carbamato N-protegido de la fórmula IV, en la etapa b), se realiza con un ácido, en un disolvente orgánico.
5. Procedimiento para la preparación de un compuesto macrocíclico de la fórmula
**(Ver fórmula)**
25
30
en donde, X, es un átomo de halógeno, que comprende un procedimiento según se reivindica en las reivindicaciones 1 a 4. 35
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