Un anticuerpo antagonizante anti-factor de crecimiento neuronal (NGF) e ibuprofeno para uso en combinación en el tratamiento del dolor postquirúrgico en un individuo

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a procedimientos y composiciones para prevenir o tratar el dolor en un paciente por medio de la administración de una combinación de un antagonista del factor de crecimiento neuronal y un fármaco antiinflamatorio no esteroide (AINE). 5

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

En la actualidad, para aliviar el dolor se recomienda el uso de una serie de tratamientos que implican a la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE). Se ha demostrado que la administración de AINE presenta propiedades de alivio del dolor. Sin embargo, el tratamiento con AINE tiene desventajas conocidas, que incluyen efectos secundarios indeseados tales como la irritación del 10 tracto gastrointestinal y la toxicidad renal y hepática. Por otra parte, los AINE no logran alcanzar el alivio adecuado del dolor incluso en sus dosis máximas terapéuticamente autorizadas en algunos estados del dolor.

El factor de crecimiento neuronal (NGF) fue la primera neurotrofina que se identificó, y su función en el desarrollo y la supervivencia tanto de las neuronas periféricas como de las centrales se ha caracterizado 15 bien. Se ha mostrado que el NGF es un factor fundamental de supervivencia y de mantenimiento en el desarrollo de las neuronas sensoriales simpáticas periféricas y embrionarias y de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basales (Smeyne, y col., Nature 368: 246-249 (1994); Crowley, y col., Cell 76: 1001-1011 (1994)). El NGF regula positivamente la expresión de los neuropéptidos en las neuronas sensoriales (Lindsay, y col., Nature 337: 362-364 (1989)), y su actividad está mediada a través de dos 20 receptores de unión a membrana diferentes, el receptor de la tirosina cinasa TrkA y el receptor p75, que está estructuralmente relacionado con otros miembros de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (Chao, et al., Science232: 518-521 (1986)).

Además de sus efectos en el sistema nervioso, el NGF ha estado en gran medida implicado en los procesos del exterior del sistema nervioso. Por ejemplo, se ha mostrado que la administración exógena 25 de NGF potencia la permeabilidad vascular (Otten, y col., Eur. J. Farmacol. 106: 199-201 (1984)), potencia las respuestas inmunitarias de las células T y B (Otten, y col., Proc. Natl. Acad Sci. U.S.A. 86: 10059-10063 (1989)), induce la diferenciación de linfocitos y la proliferación de mastocitos y provoca la liberación de señales biológicas solubles de los mastocitos (Matsuda, y col., Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 85: 6508-6512 (1988); Pearce, y col., J. Physiol. 372: 379-393 (1986); Bischoff, y col., 30 Blood 79: 2662-2669 (1992); Horigome, y col., J. Biol. Chem. 268: 14881-14887 (1993)).

El NGF es producido por una serie de tipos de células que incluyen los mastocitos (Leon, y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91: 3739-3743 (1994)), los linfocitos B (Torcia, y col., CelI 85: 345-356 (1996), los queratinocitos (Di Marco, y col., J. Biol. Chem. 268: 22838-22846)), las células del músculo liso (Ueyama, y col., J. Hypertens. 11: 1061-1065 (1993)), los fibroblastos (Lindholm, y col., Eur. J. Neurosci. 2:795-801 35 (1990)), las células epiteliales bronquiales (Kassel, y col., Clin, Exp. Allergy 31: 1432-40 (2001)), las células mesangiales renales (Steiner, y col., Am. J. Physiol. 261: F792-798 (1991)) y los miotubos del músculo esquelético (Schwartz, y col., J Photochem, Photobiol. B 66: 195-200 (2002)). Se ha encontrado receptores de NGF en una diversidad de tipos de células fuera del sistema nervioso. Por ejemplo, TrkA se ha encontrado en monocitos humanos, linfocitos T y B y en mastocitos. 40

Se ha observado una asociación entre los niveles elevados de NGF y una diversidad de afecciones inflamatorias en pacientes humanos así como en varios modelos animales. Éstos incluyen el lupus eritematoso sistémico (Bracci-Laudiero, y col., Neuroreport 4: 563-565 (1993)), la esclerosis múltiple (Bracci-Laudiero, y col., Neurosci. Lett. 147: 9-12 (1992)), la psoriasis (Raychaudhuri, y col., Acta Derm. l'enereol 78: 84-86 (1998)), la artritis (Falcimi, y col., Ann. Rheum. Dis. 55: 745-748 (1996)), la cistitis 45 intersticial (Okragli, y col., J. Urology 161: 438-441 (1991)) y el asma (Braun, y col., Eur. J Immunol 28: 3240-3251 (1998)).

De manera coherente, un nivel elevado de NGF en los tejidos periféricos está asociado con inflamación e hiperalgesia y ha sido observado en numerosas formas de artritis. La sinovia de los pacientes afectados por artritis reumatoide expresa niveles altos de NGF mientras que en la sinovia no inflamada se ha 50 informado que el NGF no es detectable (Aloe, y col., Arch. Rheum. 35: 351-355 (1992)). Similares resultados se observaron en ratas con artritis reumatoide inducida experimentalmente (Aloe, y col., Clin. Exp. Rheumatol. 10: 203-204 (1992)). Se han informado niveles elevados de NGF en ratones artríticos transgénicos, junto con un incremento en el número de mastocitos (Aloe, y col., lnt. J. Tissue Reactions-

Exp. Clin. Aspects 15: 139-143 (1993)). Safieh-Garabedian. B, y col., (British Journal of Pharmacology (1995) 115: 1265-1275) dan a conocer que los anticuerpos monoclonales anti NGF impiden el establecimiento de la hiperalgesia mecánica y neutralizan la hipersensibilidad térmica posterior a la inyección intraplantar de adyuvante completo de Freund (CFA).

Hay dos categorías generales de medicamentos para el tratamiento del dolor, cada una actúa a través de 5 diferentes mecanismos y tienen efectos diferentes, ambas tienen también desventajas. La primera categoría incluye los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) que se utilizan para tratar el dolor leve, pero cuyo uso terapéutico está limitado por los efectos gastrointestinales indeseables tales como la erosión gástrica, la formación de úlcera péptica o la inflamación del duodeno y del colon y la toxicidad renal con el uso prolongado. La segunda categoría incluye los analgésicos opioides, tales como la 10 morfina, que se utilizan para tratar el dolor moderado a grave, pero cuyo uso terapéutico está limitado debido a los efectos indeseables, tales como el estreñimiento, náuseas y vómitos, la depresión respiratoria, confusión mental, el cólico renal, la tolerancia frente al uso prolongado y el riesgo de adicción.

Resulta evidente que existe una necesidad de un mejor tratamiento del dolor que proporcione un mayor 15 beneficio terapéutico (por ejemplo, menor gravedad y/o frecuencia del dolor) y que reduzca la incidencia de los efectos secundarios no deseados causados por muchos de los regímenes actuales.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se basa en el descubrimiento de que los antagonistas del NGF son eficaces en el tratamiento del dolor en combinación con un AINE. Esta terapia da como resultado un tratamiento del 20 dolor inesperadamente mejor. Además, tal terapia permite por lo general utilizar una dosis reducida del AINE para lograr el mismo efecto de reducción del dolor y/u otras formas de mejora del tratamiento del dolor con AINE.

En un primer aspecto, la presente invención ofrece un anticuerpo antagonista anti-factor de crecimiento neuronal (NGF) e ibuprofeno en combinación en el tratamiento del dolor posquirúrgico en un individuo. 25 Las cantidades y relaciones relativas de anticuerpo anti-NGF e ibuprofeno pueden variar. En algunas formas de realización, se administrará suficiente anticuerpo anti-NGF para permitir la reducción de la dosis normal de ibuprofeno necesario para lograr el mismo grado de mejora del dolor. En algunas formas de realización, se administrará suficiente anticuerpo anti-NGF para reducir la dosis normal de ibuprofeno requerida para lograr el mismo grado de mejora del dolor en al menos aproximadamente el 5%, en al 30 menos aproximadamente el 10%, en al menos aproximadamente el 20%, en al menos aproximadamente el 30%, en al menos aproximadamente el 40%, en al menos aproximadamente el 60%, en al menos aproximadamente el 70%, en al menos aproximadamente el 80% o en al menos aproximadamente el 90% o más. Esta reducción puede verse reflejada en términos de la cantidad administrada en una administración determinada y/o la cantidad administrada durante un período de tiempo determinado 35 (frecuencia reducida).

La administración en combinación, como se usa en el presente documento, comprende la administración simultánea y/o la administración en momentos diferentes. La administración en combinación también abarca la administración en forma de co-formulación (es decir,...

1. Un anticuerpo antagonizante anti-factor de crecimiento neuronal (NGF) e ibuprofeno para uso en combinación en el tratamiento del dolor postquirúrgico en un individuo.

2. Un anticuerpo anti-NGF y el ibuprofeno de la reivindicación 1, en el que el anticuerpo anti-NGF se une al NGF humano. 5

3. Un anticuerpo anti-NGF y el ibuprofeno de la reivindicación 2, en el que el anticuerpo anti-NGF se une al NGF humano con una afinidad de unión de 10 nM o inferior a 10 nM.

4. Un anticuerpo anti-NGF y el ibuprofeno de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el anticuerpo anti-NGF es un anticuerpo humano.

5. Un anticuerpo anti-NGF y el ibuprofeno de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el 10 anticuerpo anti-NGF es un anticuerpo humanizado.

6. Un anticuerpo anti-NGF y el ibuprofeno de la reivindicación 5, en el que el anticuerpo humanizado es un anticuerpo que comprende la región variable de la cadena pesada mostrada en ID. SEC. Nº 1 y la región variable de la cadena ligera mostrada en ID. SEC. Nº 2.

7. El uso de un anticuerpo antagonizante anti-factor de crecimiento neuronal (NGF) e ibuprofeno para la 15 fabricación de un medicamento para tratar el dolor postquirúrgico en un individuo.

8. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento del dolor postquirúrgico que comprende una cantidad eficaz de un anticuerpo antagonizante anti-NGF e ibuprofeno, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.