Un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) para usar en el tratamiento del dolor neuropático central en un ser humano,

seleccionándose el antagonista del receptor de NMDA del grupo constituido por dextrometorfano, amantadina, memantina, remacemida, riluzol, ketobemindona, metadona y dextropropoxifeno y que se debe administrar crónicamente en una cantidad analgésica, de modo que si el antagonista del receptor de NMDA es dextrometorfano la cantidad analgésica está entre más de 120 mg/día y 1200 mg/día

SOLICITUD RELACIONADA

La solicitud provisional de EE.UU. "Treatment of Neuropathic Pain with N - Methyl - D - Aspartate (NMDA) Receptor Antagonists" de Christine N. Sang (número de expediente 0838.2002-000), presentada el 7 de junio de 2001.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 5

Los seres humanos con lesiones en el sistema nervioso central (p. ej., cerebro y médula espinal) pueden sufrir dolor neuropático central crónico. No obstante, los analgésicos estándar, tales como los fármacos antiinflamatorios no esteroideos, opioides, antidepresivos tricíclicos, anticonvulsivos y antiespasmódicos, son ineficaces en el alivio del dolor neuropático central crónico, en particular el dolor asociado con lesiones en la médula espinal. Además, el alivio del dolor con ciertos analgésicos puede tener como resultado efectos secundarios adversos tales como fatiga, 10 confusión, mareos, somnolencia y dificultades para hablar de modo que se disminuye el atractivo del analgésico para los seres humanos. Por tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevos procedimientos mejorados y eficaces de tratamientos del dolor en seres humanos con lesiones en el sistema nervioso central con alivio del dolor sin efectos secundarios adversos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN 15

La presente invención se refiere a tratar el dolor neuropático central crónico en seres humanos que sufren lesiones en la médula espinal mediante la administración del antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA).

En una forma de realización, el tratamiento es el del dolor neuropático central en un ser humano, en el que el procedimiento incluye administrar al ser humano una composición analgésica, en el que la mejora comprende la administración crónica al ser humano de una composición analgésica constituida esencialmente por antagonista del 20 receptor de N-metil-D-aspartato y en el que esencialmente no hay antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato de afinidad elevada en la composición analgésica.

En una forma de realización adicional, la invención es el uso de un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato para la fabricación de un medicamento que incluye un componente analgésico constituido esencialmente por el antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato, para el tratamiento crónico del dolor neuropático central. 25

En otra forma de realización más, el procedimiento es tratar el dolor neuropático central en un ser humano, que comprende administrar de forma crónica al ser humano una composición analgésica constituida esencialmente por un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato y en la que esencialmente no hay antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato de afinidad elevada en la composición analgésica.

La invención descrita en la presente memoria descriptiva proporciona tratar el dolor neuropático crónico en un 30 ser humano que sufre lesión en la médula espinal mediante la administración de antagonistas del receptor de NMDA. Entre las ventajas de la invención se incluyen, por ejemplo, aumento del alivio del dolor sin efectos secundarios o con reducción significativa de los mismos (p. ej., fatiga, confusión, mareos, somnolencia y dificultad para hablar) particularmente en seres humanos en los que es difícil implementar estrategias de tratamiento del dolor. La invención proporciona un modo eficaz de tratar y reducir la gravedad del dolor neuropático central en un ser humano que sufre 35 una lesión en la médula espinal.

Por tanto, el tratamiento de seres humanos con lesión en la médula espinal que tienen dolor neuropático central con antagonistas del receptor de NMDA puede disminuir su dolor sin producir efectos secundarios intolerables.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La figura 1 enumera las características clínicas de pacientes humanos (n= 28) con dolor neuropático central. 40

La figura 2 enumera las características demográficas de pacientes humanos (n= 18) en los cuatro grupos de tratamiento.

La figura 3 representa la puntuación media semanal del dolor de Gracely para pacientes humanos en los cuatro grupos de tratamiento.

La figura 4 es un resumen de las medidas de la intensidad global del dolor y del alivio del dolor en pacientes 45 humanos (n= 18) en los cuatro grupos de tratamiento obtenidas el último día de cada tratamiento.

La figura 5 enumera las intensidades medias del dolor durante cada periodo de tratamiento de cinco semanas en cada uno de los cuatro grupos de tratamiento sobre la base de la clasificación funcional, la distribución del dolor y la presencia de dolor provocado.

La figura 6 representa hiperalgesia en pacientes humanos tratados con dextrometorfano (DEX) solo, gabapentina (GABA) sola o una combinación de dextrometorfano/gabapentina (DG) en comparación con el grupo de tratamiento con placebo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

Las características y otros detalles de la invención, bien como etapas de la invención o como combinaciones 5 de partes de la invención, se describirán más particularmente y se indicarán en las reivindicaciones. Se entenderá que las formas de realización concretas de la invención se muestran a modo de ilustración y no como limitaciones de la invención. Las principales características de la presente invención se pueden emplear en varias formas de realización sin desviarse del alcance de la invención.

La presente invención se refiere al descubrimiento de que el tratamiento con antagonistas del receptor de 10 NMDA disminuye el dolor neuropático central de seres humanos. En particular, se ha encontrado que la administración crónica de un antagonista del receptor de NMDA (p. ej., bromhidrato de dextrometorfano) disminuye el dolor neuropático central crónico en seres humanos tras una lesión de la médula espinal son efectos secundarios o con una reducción significativa de los mismos.

Los antagonistas del receptor de NMDA de la presente invención son bromhidrato de dextrometorfano 15 (también denominado en la presente memoria descriptiva “dextrometorfano”), amantadina, memantina, remacemida, riluxol y ciertos opioides con actividad de NMDA (véase ketobemindona, metadona, dextropropoxifeno)

“Dolor neuropático central” se refiere al dolor asociado con un trastorno, defecto congénito o lesión del sistema nervioso central (el cerebro o la médula espinal). El dolor neuropático central puede ser dolor espontáneo o provocado. El “dolor neuropático central" puede ser crónico o agudo. Normalmente, el dolor neuropático central es dolor de una 20 duración superior a tres meses.

El dolor neuropático central puede estar en un ser humano que sufre un ictus, una lesión cerebral o una lesión en la médula espinal. Por ejemplo, la lesión en la médula espinal puede ser el resultado de un traumatismo en la médula espinal bien como resultado de una alteración anatómica directa de la médula espinal o daños asociados en la médula espinal en la siringomielia. De forma adicional, o como alternativa, el dolor neuropático central puede ser el 25 resultado de una lesión, esclerosis múltiple o tumor dentro o alrededor de la médula espinal o de una lesión vascular que comprime la médula espinal.

“Lesión de la médula espinal” se refiere a cualquier traumatismo, daños o herida en cualquier nivel (p. ej., cervical, torácico, lumbar, sacro) de la médula espinal. Asimismo, la lesión de la médula espinal puede ser un defecto congénito. Usando criterios médicos estándar, un experto en la técnica sería capaz de diagnosticar un ser humano con 30 una lesión en la médula espinal con dolor neuropático central.

Una “cantidad analgésica” o “dosis analgésica” es la cantidad de antagonista del receptor de NMDA que alivia el dolor percibido por el ser humano sometido a tratamiento con el antagonista del receptor de NMDA. La cantidad analgésica es una cantidad de un antagonista del receptor de NMDA, tal como dextrometorfano, en un intervalo entre más de 120 mg/día y 1200 mg/día. 35

"Administración crónica” es cuando una única dosis no es eficaz en el alivio del dolor neuropático central. La administración crónica puede ser, por ejemplo, la administración de un antagonista del receptor de NMDA, tal como bromhidrato de dextrometorfano, durante 21 o... [Seguir leyendo]

1. Un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) para usar en el tratamiento del dolor neuropático central en un ser humano, seleccionándose el antagonista del receptor de NMDA del grupo constituido por dextrometorfano, amantadina, memantina, remacemida, riluzol, ketobemindona, metadona y dextropropoxifeno y que se debe administrar crónicamente en una cantidad analgésica, de modo que si el antagonista del 5 receptor de NMDA es dextrometorfano la cantidad analgésica está entre más de 120 mg/día y 1200 mg/día.

2. Uso de un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor neuropático central en un ser humano, seleccionándose antagonista del receptor de NMDA del grupo constituido por dextrometorfano, amantadina, memantina, remacemida, riluzol, ketobemindona, metadona y dextropropoxifeno y que es para administración crónica en una cantidad 10 analgésica, de modo que si el antagonista del receptor de NMDA es dextrometorfano la cantidad analgésica está entre más de 120 mg/día y 1200 mg/día.

3. El antagonista del receptor de NMDA y su uso de la reivindicación 1, siendo antagonista dextrometorfano y comprendiendo además al menos otro agente que tiene propiedades analgésicas que actúa a través de un mecanismo farmacológico diferente. 15

4. El antagonista del receptor de NMDA y su uso de la reivindicación 3, siendo el otro agente gabapentina.

5. El antagonista del receptor de NMDA y su uso de la reivindicación 4, en el que dextrometorfano y gabapentina se han de administrar por vía oral y se proporcionan en una proporción de dosis de 1:5.

6. El antagonista del receptor de NMDA y su uso de las reivindicaciones 1 y 3-5, en el que el dolor neuropático central se produce de forma aguda o es crónico. 20

7. El antagonista del receptor de NMDA y su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-6, en el que el dolor neuropático central se produce de forma espontánea.

8. El antagonista del receptor de NMDA y su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-7, en el que el dolor neuropático central es el resultado de rictus, esclerosis múltiple o un daño, traumatismo, lesión, tumor u otro trastorno en la médula espinal o el cerebro. 25