TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS USANDO DERIVADOS DE PLEUROMUTILINA.
Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en compuestos de fórmulas como se exponen en la tabla 1:
TABLA 1 **(Ver fórmula)**TABLA 1 **(Ver fórmula)**
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07012020.
Solicitante: NABRIVA THERAPEUTICS AG.
Nacionalidad solicitante: Austria.
Dirección: LEBERSTRASSE 20 1112 WIEN AUSTRIA.
Inventor/es: ASCHER, GERD, BERNER, HEINZ, MANG,ROSEMARIE.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 27 de Marzo de 2003.
Fecha Concesión Europea: 28 de Julio de 2010.
Clasificación PCT:
- A61K31/13 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Aminas, p. ej. Amantadina (A61K 31/04 tiene prioridad).
- A61K31/15 A61K 31/00 […] › Oximas ( C=N—O—); Hidracinas ( N—N ); Hidrazonas ( N—N=).
- A61K31/155 A61K 31/00 […] › Amidinas ( ), p. ej. Guanidina (H 2 N—C(=NH)—NH 2 ), isourea (HN=C(OH)NH 2 ), isotiourea (HN=C(SH)—NH 2 ).
- A61K31/195 A61K 31/00 […] › que tienen un grupo amino.
- A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
- A61K31/495 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
- C07D207/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de oxígeno o azufre.
- C07D211/54 C07D […] › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › Atomos de azufre.
- C07D211/60 C07D 211/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D223/06 C07D […] › C07D 223/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de siete miembros que tienen un átomo nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo (átomos de halógeno C07D 223/04).
- C07D295/18 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › por radicales derivados de ácidos carboxílicos, o sus análogos de azufre o nitrógeno.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre.
Fragmento de la descripción:
10 La tuberculosis es una enfermedad infecciosa crónica mediada por la infección con Mycobacterium tuberculosis. La tuberculosis es una enfermedad importante en países en desarrollo, así como un problema creciente en áreas desarrolladas del mundo. Aunque la infección puede ser asintomática durante un periodo de tiempo considerable, la enfermedad se manifiesta de forma más común como una inflamación aguda de los pulmones, que produce fiebre y una tos seca. Si no se trata, típicamente se producen complicaciones serias y la muerte. La tuberculosis se puede controlar en general mediante terapia con antibióticos, tal como mediante tratamiento con isoniacida, véase, por ejemplo, El Índice Merck, 12ª edición, artículo 5203; rifampicina (Rifampicin®), véase, por ejemplo, El Índice Merck, 12ª edición, artículo 8382, estreptomicina, véase, por ejemplo, El Índice Merck, 12ª edición, artículo 8983; pero un problema principal es el desarrollo de resistencia a fármacos en cepas contra tales antibióticos.
En WO 00/71560 se indica especulativamente que las bacterias que son activas en el sistema de prueba como se describe en D3 pueden ser, además de un gran número de otras, organismos de Mycobacterium tuberculosis. Pero el sistema de prueba descrito en D3 no da ninguna evidencia para eso porque no se ha probado en absoluto ningún Mycobacterium y en ningún caso Mycobacterium tuberculosis.
En WO 02/044414 y en WO 02/222580 se divulgan 35 pleuromutilinas y su actividad antimicrobiana. Sin embargo, no
divulga actividad de Mycobacterium y en particular de Mycobacterium tuberculosis. Se han encontrado ahora ciertas pleuromutilinas que muestran actividad sorprendente en el tratamiento de enfermedades causadas por Mycobacterium, tal como Mycobacterium tuberculosis, por ejemplo, incluso contra cepas resistentes a fármacos.
Mycobacterium incluye M. tuberculosis. Las enfermedades mediadas por Mycobacterium incluyen infecciones de
10 micobacterias. Una pleuromutilina para tratamiento incluye una o más pleuromutilinas, por ejemplo una combinación de diferentes pleuromutilinas. Tratamiento incluye tratamiento y profilaxis. Una pleuromutilina para su uso según la presente invención
o para tratar enfermedades según la presente invención se 15 designa de aquí en adelante como “una pleuromutilina(s) de (según) la presente invención”.
Una pleuromutilina de la presente invención incluye una pleuromutilina en forma de una base libre y, si existe, en forma de una sal, en forma de un solvato y en forma de una sal y un solvato, por ejemplo y en forma de un complejo, tal como un complejo de ciclodextrina. Una pleuromutilina de la presente invención puede existir en forma de isómeros y mezclas de los mismos, por ejemplo, incluyendo diastereoisómeros y mezclas de los mismos. Las mezclas isoméricas se pueden separar como sea apropiado, por ejemplo, según un método convencional, para obtener isómeros puros. La presente invención incluye una pleuromutilina según la presente invención en cualquier forma isomérica y en cualquier mezcla isomérica, tal como se describe en la bibliografía de patentes citada posteriormente, bibliografía de patentes que se introduce aquí mediante referencia con respecto a formas isoméricas de pleuromutilinas. Preferiblemente la configuración en el anillo de mutilina es la misma que en la mutilina natural.
La pleuromutilina, un compuesto de fórmula
**(Ver fórmula)**
es un antibiótico natural, por ejemplo, producido por el basidiomiceto Pleurotus mutilus y P. passeckerianus, véase, por ejemplo, El Índice Merck, 12ª edición, artículo 7694.
5 Se han desarrollado un número de pleuromutilinas adicionales que tienen el principio de la estructura de anillo de pleuromutilina y que tienen, por ejemplo, actividad antibacteriana.
Una pleuromutilina de la presente invención incluye una 10 pleuromutilina que tiene los elementos estructurales básicos como se exponen en la fórmula
**(Ver fórmula)**
en donde R es vinilo o etilo y la línea de puntos es un enlace o
no es enlace.
En la presente solicitud se usa el siguiente sistema de
numeración:
En la presente solicitud se usa el siguiente sistema de
numeración:
**(Ver fórmula)**
La línea de puntos entre las posiciones 19 y 20 (y entre las posiciones 1 y 2) es un enlace o no es enlace. En un
compuesto de fórmula A o de fórmula PLEU se puede cambiar un átomo de hidrógeno en las posiciones 4, 7 y/o 8 del sistema de anillo por deuterio, y si la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 no es enlace (enlace sencillo entre las posiciones 1 y 2) el sistema de anillo puede estar sustituido además en las posiciones 1 y/o 2, por ejemplo, por halógeno, deuterio o hidroxi. El grupo –O-en la posición 14 está sustituido adicionalmente, preferiblemente por un grupo carbonilo sustituido.
10 En un aspecto, la presente invención proporciona una pleuromutilina, que se selecciona del grupo que consiste en compuestos de fórmulas
**(Ver fórmula)**
en donde REX es como se expone en la tabla 1. En todos los ejemplos en la tabla 1, los compuestos son de fórmula IEX, con la excepción del ejemplo 12 en el que el compuesto es de fórmula I'EX. Los datos de 1H-RMN de los compuestos descritos y obtenidos según, por ejemplo, de forma análoga, a un método descrito en los ejemplos, también se indican en la tabla 1. TABLA 1
**(Ver fórmula)**
Ejemplo 3a 14-O-[(2-(R*)-Metilamino-ciclohexan-1-(S*)-il)-sulfanilacetil)]-mutilina
(d6-DMSO): Diastereoisómeros: 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 4,50 (d, 1H, OH, J=5Hz), 3,45 (t, 1H, H11, J=5Hz), 3,25 (m, 2H, H22), 3,25 (m, 1H,CHN), 2,82 (m, 1H, CHS), 2,38 (d, 3H, CH3NH, J=5,1Hz), 1,3, 1,34) 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz).
Ejemplo 3b14-O-[(2-(R*)-Metilamino-ciclohexan-1-(R*)-il)-sulfanilacetil)]-mutilina
(d6-DMSO): Diastereoisómeros: 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 4,50 (d, 1H, OH, J=5Hz),
3,45 (t, 1H, H11, J=5Hz), 3,25 (m, 2H, H22), 3,25 (m, 1H,CHN), 2,65 (m, 1H, CHS), 2,43 (d, 3H, CH3NH, J=5,1Hz), 1,3, 1,34) 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz) Ejemplo 4 (14-O-[4-((R)-Valil-amino-ciclohexano-1-il)-sulfanil)acetil]-mutilina en la forma de un clorhidrato(CD3OD): 8,3 (d, 1H, NH),8,1 (b, 3H, NH3), 6,15 (m, 1H,H19), 5,55 (d, 1H, H14), 5,05 (m, 2H, H20), 3,75 (m, 1H, NCHCO), 3,3 (m, 1H, NCH), 3,42 (d, 1H, H11), 3,25 (m, 2H,SCH2CO), 2,98 (m, 1HCHS), 0,9 (d, 6H, (CH3)2CH), 1,08, 1,36 (2xs, 6H, (CH3)18, (CH3)15), 0,65, 0,83 (2xd, 6H, (CH3)16, (CH3)17)Ejemplo 7 14-O-[(3-(R/S)-Guanidino-ciclohexan-1-(R/S)-il)-acetil]mutilina-clorhidrato (d6-DMSO): 6,8-7,4 (b, 3H, NH3 +), 7,65, 7,7 (2xm, 1H, NH), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 4,5 (d, 1H, OH, J=6Hz), 3,1 (m1H, CHNH), 3,4 (t, 1H, H11, J=6Hz), 3,3 (m, 2H, H22), 2,7 (m, 1H, SCH), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz)Ejemplo 7 14-O-[(3-(R/S)-Guanidino-ciclohexan-1-(R/S)-il)acetil]mutilina-clorhidrato(d6-DMSO): 6,8-7,4 (b, 3H, NH3 +), 7,65, 7,7 (2xm, 1H, NH), 6,15, 5,1 (2xm, H19, H20, H21), 5,52 (d, 1H, J=5,2Hz, H14), 4,5 (d, 1H, OH, J=6Hz), 3,1 (m1H, CHNH), 3,4 (t, 1H, H11, J=6Hz), 3,3 (m, 2H, H22), 2,7 (m, 1H, SCH), 1,18, 1,45 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,75, 0,88 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=5,4Hz)Ejemplo 8a 14-O-[3-(R*)-((R)-Valil-amino-ciclopentan-1-(S*)-il)sulfanil)-acetil]-mutilina en la forma de un clorhidrato(DMSO-d6): 8,5 (d, 1H, NH, J=7,2Hz), 8,1 (bs, 3H, NH3 +), 6,15, 5,06, 5,02 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, H14, J=8,2Hz), 4,05 (m, 1H, H-alfa-valilo), 3,15 (m, 1H, H1'), 3,2-3,5 (m,H-3', H11, H22), 1,35, 1,05 (2xs, (CH3)15, (CH3)18), 0,91, 0,88 (d, (CH3)2CH, J=6,8Hz), 0,8, 0,62 (2xd, (CH3)16, (CH3)17, J=6,8Hz) Ejemplo 8b14-O-[3-(S*)-((R)-Valil-amino-ciclopentan-1-(R*)-il)sulfanil)-acetil]-mutilina en la forma de un clorhidrato(DMSO-d6): 8,5 (d, 1H, NH, J=7,2Hz), 8,1 (bs, 3H, NH3 +),6,15, 5,06, 5,02 (3xm, H19, H20, H21), 5,55 (d, 1H, H14, J=8,2Hz), 4,05 (m, 1H, Ha-valilo), 3,15 (m, 1H, H-1'), 3,2-3,5 (m, H-3', H11, H22), 1,35, 1,05 (2xs,...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en compuestos de fórmulas como se exponen en la tabla 1:
TABLA 1
**(Ver fórmula)**
TABLA 1
**(Ver fórmula)**
2. Un compuesto de fórmula
**(Ver fórmula)**
en donde la línea de puntos no es enlace (enlace sencillo entre las posiciones a-b) y R1A y R2A son independientemente entre sí hidrógeno, halógeno o deuterio, R3A es alquilo (C1-6), R4A es hidrógeno, alquilo (C1-6), un grupo –C(=NH)-NH2 o el residuo de un aminoácido, R5A es hidrógeno, o R4A y R5A juntos son un grupo =CH-NH2, R6A es hidrógeno o deuterio, y mA es 2 o 3.
3. Una 14-O-(oximino-cicloalquil(C3-8)-sulfanilmetilcarbonil)pleuromutilina y una 14-O-(hidrazono-cicloalquil(C3-8)sulfanilmetilcarbonil)-pleuromutilina.
4. Un compuesto de fórmula
**(Ver fórmula)**
en donde, - la línea de puntos es un enlace (doble enlace entre las posiciones a=b), R1B es hidrógeno y R2B no está presente. 10 o - la línea de puntos no es enlace (enlace sencillo entre las posiciones a-b) y R1B y R2B son independientemente entre sí hidrógeno, halógeno o deuterio, R10B tiene el significado de R6A como se ha definido en la 15 reivindicación 2, mB es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, R3B es hidrógeno o alquilo (C1-6), XB es –O-R4B o –NR5BR6B, R4B es hidrógeno o alquilo (C1-6), opcionalmente sustituido 20 por un grupo -NR7BR8B, R5B y R6B son independientemente entre sí alquilo (C1-4), R7B y R8B son independientemente entre sí alquilo (C1-4), o R7B y R8B junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo alifático, que tiene de 5 a 8 25 miembros de anillo, y R9B es hidrógeno o alquilo (C1-4). 5. Un compuesto de fórmula**(Ver fórmula)**
en donde - la línea de puntos es un enlace (doble enlace entre las posiciones a=b), R1C es hidrógeno y R2C no está presente, 5 o - la línea de puntos no es enlace (enlace sencillo entre las posiciones a-b) y R1C y R2C son independientemente entre sí hidrógeno, halógeno o deuterio, R4C tiene el mismo significado de R6A como se ha definido en 10 la reivindicación 2, y R3C es amino, alquil(C1-4)amino, dialquil(C1-4)amino, el residuo de un aminoácido, hidroxi o alcoxi (C1-4). 6. Un compuesto de fórmula**(Ver fórmula)**
en donde -la línea de puntos es un enlace (doble enlace entre las posiciones a=b), R1D es hidrógeno y R2D no está presente, o
- la línea de puntos no es enlace (enlace sencillo entre las posiciones a-b) y R1D y R2D son independientemente entre sí hidrógeno, halógeno o deuterio,
R4D tiene el mismo significado de R6A como se ha definido en la reivindicación 2, y
R3D es heterociclilo alifático de 4 a 8 miembros de anillo y comprende un átomo de nitrógeno como el heteroátomo, o cicloalquilo (C3-8), heterociclilo o cicloalquilo que está sustituido por hidroxi u oxo.
7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la forma de una sal.
8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 10 para su uso como un fármaco.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en asociación con al menos un excipiente farmacéutico.
10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende además otro agente farmacéuticamente activo.
11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o
20 una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, para su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades microbianas.
Patentes similares o relacionadas:
Composiciones farmacéuticas que contienen una leucocidina E mutada, del 22 de Julio de 2020, de NEW YORK UNIVERSITY: Una composición que comprende: una proteína Leucocidina E (LukE) aislada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4, o un polipéptido […]
Procedimiento de compuestos antifúngicos, del 22 de Julio de 2020, de NQP 1598, Ltd: Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 5 ó 5*, o una mezcla de los mismos: **(Ver fórmula)** comprendiendo el método: (a) hacer reaccionar un compuesto […]
Productos terapéuticos basados en la lantionina sintetasa 2 tipo C, del 15 de Julio de 2020, de LANDOS BIOPHARMA, INC: Un compuesto de la fórmula: **(Ver fórmula)** o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de este, en donde: Q es piperazina-1,4-diilo; […]
Derivados de piperidina en calidad de inhibidores de HDAC1/2, del 8 de Julio de 2020, de Regenacy Pharmaceuticals, Inc: Un compuesto de Fórmula IIIa: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste […]
Compuestos orgánicos, del 17 de Junio de 2020, de INTRA-CELLULAR THERAPIES, INC: Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** en forma libre o de sal, donde: R1 y R2 son independientemente H o alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo o […]
Compuestos ahorradores de PPAR para el tratamiento de enfermedades metabólicas, del 3 de Junio de 2020, de Metabolic Solutions Development Company LLC (100.0%): Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre […]
Uso de inhibidores de la PDE4 para la profilaxis y/o la terapia de la dislipoproteinemia y trastornos relacionados, del 27 de Mayo de 2020, de Albert-Ludwigs-Universität Freiburg: Inhibidor específico de la fosfodiesterasa 4 (PDE 4) para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la dislipoproteinemia, en donde el inhibidor […]
Nuevos usos terapéuticos de derivados de la bencilidenguanidina para el tratamiento de proteopatías, del 20 de Mayo de 2020, de InFlectis BioScience: Compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** o un tautómero de los mismos donde: […]