USO DE PLEUROMUITILINAS PARA EL TRATAMIENTO DE TRANSTORNOS CAUSADOS POR HELICOBACTER PYLORI.
Uso de una pleuromutilina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por Helicobacter pylori
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2003/004173.
Solicitante: NABRIVA THERAPEUTICS AG.
Nacionalidad solicitante: Austria.
Dirección: LEBERSTRASSE 20 1112 WIEN AUSTRIA.
Inventor/es: ASCHER, GERD, HILDEBRANDT, JOHANNES.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 22 de Abril de 2003.
Fecha Concesión Europea: 8 de Septiembre de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/22 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › de ácidos acíclicos, p. ej. pravastatina.
- A61K31/265 A61K 31/00 […] › de ácidos carbónicos, tiocarbónicos, tiocarboxílicos, p. ej. ácido tioacético, ácido xantogénico, ácido tritiocarbónico.
Clasificación PCT:
- A61K31/22 A61K 31/00 […] › de ácidos acíclicos, p. ej. pravastatina.
- A61K31/265 A61K 31/00 […] › de ácidos carbónicos, tiocarbónicos, tiocarboxílicos, p. ej. ácido tioacético, ácido xantogénico, ácido tritiocarbónico.
- A61P31/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
Clasificación antigua:
- A61K31/22 A61K 31/00 […] › de ácidos acíclicos, p. ej. pravastatina.
- A61K31/265 A61K 31/00 […] › de ácidos carbónicos, tiocarbónicos, tiocarboxílicos, p. ej. ácido tioacético, ácido xantogénico, ácido tritiocarbónico.
- A61P31/04 A61P 31/00 […] › Agentes antibacterianos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
La presente invención se refiere al uso de pleuromutilinas para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por H. pylori.
Las infecciones con Helicobacter pylori pueden contribuir a enfermedades tales como gastritis crónica activa, enfermedad de úlcera péptica y adenocarcinoma gástrico, y también se ha descrito que contribuyen por ejemplo al linfoma maligno del tejido linfoide asociado a la mucosa del estómago, insuficiencia renal crónica, VIH, anemia perniciosa, síndrome de Zollinger-Ellison, pólipos coléricos (K. Shinohara et al., Gastric Diseases Related to Helicobacter pylori and Epstein-Barr Virus Infection; Microbiol. Immunol., 42(6), 415-421, 1998). Los agentes farmacéuticos que se usan actualmente en el tratamiento de infecciones de H. pylori incluyen antimicrobianos tales como tetraciclina, amoxicilina, metronidazol, claritromicina, y mezclas de inhibidores de la bomba de protones, tales como omeprazol o lansoprazol, junto con un segundo antimicrobiano, por ejemplo, amoxicilina o claritromicina, pero un problema principal es la aparición de cepas de H. pylori que se han vuelto resistentes a uno o varios de los antibióticos mencionados anteriormente.
Sorprendentemente hemos identificado ahora una clase de compuestos que muestran sorprendentemente actividad antibacteriana in vitro contra H. pylori y que pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas, por ejemplo, causadas por H. pylori, por ejemplo, incluso en cepas resistentes a fármacos.
En un aspecto, la presente invención proporciona el uso de una pleuromutilina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por Helicobacter pylori.
Las enfermedades mediadas por H. pylori o infecciones de H. pylori incluyen, por ejemplo, gastritis crónica activa, enfermedad de úlcera péptica, adenocarcinoma gástrico, linfoma
maligno del tejido linfoide asociado a la mucosa del estómago, insuficiencia renal crónica, VIH, anemia perniciosa, síndrome de Zollinger-Ellison, pólipos coléricos, por ejemplo, enfermedades que se encuentran de forma simultánea. Una pleuromutilina para 5 tratamiento incluye una o más pleuromutilinas, por ejemplo, una combinación de diferentes pleuromutilinas. Tratamiento incluye tratamiento y profilaxis. Una pleuromutilina de la presente invención incluye una pleuromutilina en forma de una base libre y, donde exista, en forma de una sal, en forma de un solvato y
10 en forma de una sal y un solvato, por ejemplo, y en forma de un complejo, tal como un complejo de ciclodextrina. Una pleuromutilina de la presente invención puede existir en forma de isómeros y mezclas de los mismos, por ejemplo, incluyendo diastereoisómeros y mezclas de los mismos. Las mezclas isoméricas se pueden separar según sea apropiado, por ejemplo, según un método convencional, para obtener isómeros puros. La presente invención incluye una pleuromutilina según la presente invención en cualquier forma isomérica y en cualquier mezcla isomérica, tal como se describe en la bibliografía de patentes citada posteriormente, bibliografía de patentes que se introduce aquí mediante referencia con respecto a las formas isoméricas de pleuromutilinas. Preferiblemente la configuración en el anillo de mutilina es la misma que en una mutilina natural.
25 Una pleuromutilina para su uso según la presente invención se designa de aquí en adelante como “una pleuromutilina(s) de (según) la presente invención”. La pleuromutilina, un compuesto de fórmula
**(Ver fórmula)**
30 es un antibiótico natural, por ejemplo, producido por los basidiomicetos Pleurotus mutilus y P. passeckerianuss, véase, por ejemplo, El Índice Merck, 12ª edición, artículo 7694.
3
Se han desarrollado un número de pleuromutilinas adicionales que tienen el principio de estructura de anillo de pleuromutilina y que tienen, por ejemplo, actividad antibacteriana.
Una pleuromutilina de la presente invención incluye una
pleuromutilina que tiene los elementos estructurales básicos
como se expone en la fórmula
**(Ver fórmula)**
en donde R es vinilo o etilo y la línea de puntos es un enlace o 10 no es enlace. En la presente solicitud se usa el siguiente sistema de numeración:
**(Ver fórmula)**
La línea de puntos entre las posiciones 19 y 20 (y entre las posiciones 1 y 2) es un enlace o no es enlace. En un compuesto de fórmula A o de fórmula PLEU se puede sustituir un átomo de hidrógeno en las posiciones 4, 7 y/o 8 del sistema de anillo por deuterio, y si la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 no es enlace (enlace sencillo entre las posiciones 1 y 2) el sistema de anillo puede estar adicionalmente sustituido en las posiciones 1 y/o 2, por ejemplo, por halógeno, deuterio o hidroxi. El grupo –O- en la posición 14 está además sustituido, preferiblemente por un grupo carbonilo sustituido.
25 Ejemplos de pleuromutilinas según la presente invención incluyen, por ejemplo, 4
- Un compuesto como el divulgado en US3716579, por ejemplo de fórmula
**(Ver fórmula)**
en donde R es CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COO-, CH3-(CH2)4-CH=CHCH2-CH=CH-(CH2)7-COO-, CH3-(CH2)9-CH=CH-(CH2)7-COO- o hidrógeno; -Un compuesto como el divulgado en GB1312148, por ejemplo de fórmula
**(Ver fórmula)**
en donde X, Y y Z son como se define en uno de los siguientes 10 grupos:
a. X es –CO-CH2-R1, en donde R1 es H, Cl, Br, I, tiocianato, azido, (N,N-tetrametilen-tiocarbamoil)-mercapto, ácido ditiocarbónico-O-alquilo (C1-3), –S-fenilo, S-fenilo sustituido por carboxilo o por uno o dos OH, -S-piridilo, S-bencilo, -S—alquilo (C1-5) o –S-alquilo (C1-5) sustituido por uno o más amino, OH o carboxilo, Y es vinilo y Z es H;
b. X es –CO-CO-OH, Y es vinilo y Z es H;
c. X es –COCH3, Y es vinilo y Z es H;
d. X es COCH2NH2, Y es etilo y Z es H; 20 e. X es un grupo de fórmula
**(Ver fórmula)**
, Y es etilo y Z es H;f. X es H, Y es vinilo y Z es acetilo; o
g. X es COR2, en donde R2 es alquilo (C1-5), Y es vinilo y Z es
H. -Un compuesto como el divulgado en US4278674, por ejemplo de fórmula
5 -Un compuesto como el divulgado en US4130709, por ejemplo de 25 fórmula
**(Ver fórmula)**
en donde R1 es vinilo o etilo, n es un número entero desde 2 hasta 5, X es azufre o un grupo –Y-fenileno-Z- o un grupo =NR4, Y y Z son ambos azufre o uno de Y y Z es azufre y el 5 otro es oxígeno, R4 es H o un segundo anillo de mutilina de fórmula I-US4278674, en donde R1 es como se ha definido anteriormente y está unido a través de un grupo –O-CO-CH2- en posición 14; cada uno de R2 y R3 son (independientemente entre sí) alquilo (C1-10) o R2 y R3 junto con el átomo de 10 nitrógeno forman pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino o 1-hexahidro-1H-azepino, o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno forman piperazinilo, el segundo átomo de nitrógeno del cual está sustituido por alquilo (C1-5), hidroxialquilo (C1-4), alquinoiloxi (C2-5)-alquilo (C1-4) o 15 benciloxi-alquilo (C1-4), o R1 es como se ha definido anteriormente, n=2, R3 es alquilo (C1-10), hidroxialquilo (C1-4), alquinoiloxi (C2-5)-alquilo (C14) o benciloxi-alquilo (C1-4), X es =NR'4 y R2 junto con R'4 forma un puente de etileno entre ambos átomos de nitrógeno; 20 tal como - 14-desoxi-14[(2-dietilaminoetil)mercaptoacetoxi]mutilina, por ejemplo también conocida como tiamulina de fórmula**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
en donde R es etilo o vinilo, R1 se selecciona de anómeros α o β de hexopiranosas, hexofuranosas, pentopiranosas, pentofuranosas, aminoazúcares piranosa y furanosa, 5 disacáridos, trisacáridos y R2 es H, benzoilo o alcanoilo (C24); o R1 es 2-desoxi-2-(hidroxiimino)-3,4,6-tri-O-acetil-α-Dglucopiranosilo o –galactopiranosilo, 2-desoxi-2(hidroxiimino)-α-D-galactopiranosilo, 2-desoxi-2-amino-4,6di-O-acetil-α-D-glucopiranosilo o 2-desoxi-2-acetamido-3,4,610 tri-O-acetil-α-D-glucopiranosilo y R2 es H; - Un compuesto como el divulgado en US4129721; por ejemplo de fórmula**(Ver fórmula)**
y el derivado 19,20-dihidro del mismo y los derivados tetraalcanoilo (C2-6) del mismo;
- Un compuesto como el divulgado en EP0013768, por ejemplo de fórmula
**(Ver fórmula)**
en donde R1 es vinilo o etilo, m es 0 o 1 y R2 es un radical heterocíclico,...
Reivindicaciones:
1. Uso de una pleuromutilina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por Helicobacter pylori.
2. Uso según la reivindicación 1 en donde se usa una pleuromutilina en combinación con uno o más agentes farmacéuticamente activos.
3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde una pleuromutilina es un compuesto que comprende los elementos estructurales básicos como se exponen en la fórmula
**(Ver fórmula)**
en donde R es vinilo o etilo y la línea de puntos es un enlace o no es enlace.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde una pleuromutilina es una pleuromutilina de fórmula
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**o una pleuromutilina de fórmula
o una pleuromutilina de fórmula
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