DERIVADOS MUTILINA Y SU USO COMO ANTIMICROBIANOS.

Un compuesto de la Fórmula **Fórmula** en donde R es hidrógeno o alquilo;

R1 es hidrógeno o un grupo de la Fórmula **Fórmula** en donde X es azufre, oxígeno, NR10, en donde R10 es hidrógeno o alquilo, o N+(R'10)2 en donde R'10 es alquilo en la presencia de un anión apropiado; R9 es amino, alquilo, arilo, heterociclilo o mercapto; y, si X es oxígeno, R9 es adicionalmente hidrógeno; R2 es fenileno no sustituido o fenileno sustituido por uno o más hidroxi, alquilo; halógeno, trifluoroalquilo o nitro, R4 es hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; R3, R3', R6, R7 y R8 independientemente uno del otro son hidrógeno o deuterio

La presente invención se relaciona con compuestos que tienen por ejemplo actividad antimicrobiana, por ejemplo actividad antibacteriana; más específicamente la presente invención se relaciona con mutilinas.

En la EP-A 0 013768 se describen 14-O-heterociclil-opcionalmente alquil-tio-acetil-mutilinas, en la DE 22 48 5 237 14-O-amino,- o 14- O-N-heterociclil-(C2-5)alcoxifenil-tio-acetil-mutilinas, en la WO 99/21855 14-O-no aromático-mono- o biciclilo-opcionalmente alquil-tio-opcionalmente alquil-acetil-mutilinas y en la WO00/27790 14-O-opcionalmente arilo o heteroarilo sustituido-opcionalmente alquil-oxi-opcionalmente alquilo carboniloxi-mutilinas tienen actividad antimicrobiana.

Ahora se ha encontrado sorprendentemente que las mutilinas novedosas tienen interesante actividad 10 antimicrobiana.

En un aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula

en donde

R es hidrógeno o alquilo; 15

R1 es hidrógeno o un grupo de la Fórmula

en donde

X es azufre, oxígeno, NR10, en donde R10 es hidrógeno o alquilo, o N+(R'10)2 en donde R'10 es alquilo en la presencia de un anión apropiado; 20

R9 es amino, alquilo, arilo, heterociclilo o mercapto; y, si X es oxígeno, R9 es adicionalmente hidrógeno;

R2 es fenileno no sustituido o fenileno sustituido por uno o más hidroxi, alquilo; halógeno, trifluoroalquilo o nitro;

R4 es hidrógeno o alquilo;

R5 es hidrógeno o alquilo; y R3, R3', R6, R7 y R8 independientemente uno del otro son hidrógeno o deuterio.

R es hidrógeno o alquilo, por ejemplo alquilo (C1-4); preferiblemente hidrógeno. 25

R1 es hidrógeno o un grupo de la Fórmula -C(=X)R9, por ejemplo un grupo de la Fórmula -C(=X)R9.

X es azufre, oxígeno, NR10, en donde R10 es hidrógeno o alquilo, por ejemplo alquilo (C1-4), o N+(R'10)2 en donde R'10 es alquilo, por ejemplo alquilo (C1-4), en la presencia de un anión apropiado; preferiblemente oxígeno.

R9 es amino, alquilo, alcoxi, por ejemplo (C1-4)alcoxi; arilo, heterociclilo o mercapto; por ejemplo un grupo de la Fórmula -S-R12, en donde R12 es alquilo, por ejemplo alquilo (C1-4); y, si X es oxígeno, R9 es hidrógeno, amino, 30 alquilo, alcoxi, arilo, heterociclilo o mercapto; y si X es oxígeno, R9 es adicionalmente hidrógeno. R9 es

preferiblemente alquilo, por ejemplo alquilo (C1-8), tal como alquilo (C1-4), por ejemplo alquilo sustituido o no sustituido, por ejemplo sustituido por grupos que con convencionales en la química de pleuromutilina, por ejemplo uno o más amino, halógeno, tal como fluoro, por ejemplo trifluoroalquilo, tal como trifluorometilo; guanidinilo, hidroxi, heterociclilo, por ejemplo incluyendo un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno; por ejemplo imidazolilo. Si R9 es alquilo sustituido por amino, R9 es preferiblemente el residuo de un aminoácido, por 5 ejemplo incluyendo valina, histidina, arginina, ácido pipecolínico, por ejemplo dicho residuo incluye que parte de un aminoácido permanece si el grupo carboxílico se divide. o R9 es preferiblemente heterociclilo, por ejemplo heterociclilo de 5 o 6 miembros, por ejemplo que contiene uno o dos heteroátomos; por ejemplo seleccionados de nitrógeno; por ejemplo condensado con un anillo adicional (sistema), por ejemplo el sistema de anillo adicional incluyendo fenilo; preferiblemente piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, piridinilo, bencimidazolilo, quinolinilo, triazolilo; por 10 ejemplo heterociclilo no sustituido o heterociclilo sustituido, por ejemplo sustituido por uno o más alquilo, por ejemplo metilo; hidroxi, amino, nitro, un grupo COOR13, en donde R13 es alquilo, por ejemplo alquilo (C1-4), tal como terc.butilo; por ejemplo preferiblemente sustituido por uno o más alquilo, hidroxi, amino, nitro. Si R9 es heterociclilo, por ejemplo piperidinilo, átomos de hidrógeno del anillo heterociclilo, por ejemplo en piperidinilo; el átomo de hidrógeno adherido al átomo de nitrógeno del sistema de anillo se puede reemplazar por deuterio. El amino en el 15 significado de R9 incluye un grupo amina libre, alquil- y dialquilamina y amina sustituida por -COOR11, en donde R11 es alquilo, preferiblemente alquilo (C1-4).

R2 es fenileno no sustituido o fenileno sustituido, por ejemplo sustituido por grupos que con convencionales en la química de pleuromutilina; por ejemplo uno o más hidroxi, alquilo, por ejemplo alquilo (C1-4); halógeno, por ejemplo fluoro; trifluoroalquilo; nitro. 20

R4 es hidrógeno o alquilo; preferiblemente hidrógeno o alquilo (C1-4), por ejemplo metilo.

R5 es hidrógeno o alquilo, preferiblemente hidrógeno o alquilo (C1-4) tal como metilo; por ejemplo alquilo no sustituido o alquilo sustituido, por ejemplo sustituido por hidroxi; más preferiblemente R5 es hidrógeno. R3 y R'3 son hidrógeno o deuterio, preferiblemente hidrógeno. R6, R7 y R8 son hidrógeno o deuterio.

Si no se define aquí de otra forma heterociclilo o heterocicleno incluye un anillo de 5 o 6 miembros que tiene 1 25 a 4 heteroátomos seleccionados de S, O y N; por ejemplo N; opcionalmente condensado con un anillo adicional (sistema), por ejemplo condensado con un anillo fenilo; por ejemplo o condensado con un anillo heterociclilo, por ejemplo incluyendo quinolina, purina. Heterocicl(eno) incluye heterocicl(eno) no sustituido o sustituido, por ejemplo sustituido por grupos que con convencionales en la química de pleuromutilina, por ejemplo incluyendo alquilo; hidroxi, amino, nitro, un grupo COOR13, en donde R13 es alquilo. Alquilo incluye alquilo (C1-8), por ejemplo alquilo (C1-30 4). Arilo incluye fenilo.

En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I, en donde

R es hidrógeno;

R1 es hidrógeno o un grupo de la Fórmula

35

en donde X es azufre, oxígeno, NR10, en donde R10 es hidrógeno o alquilo, o N+(R'10)2 en donde R'10 es alquilo en la presencia de un anión apropiado; por ejemplo Cl-;

R9 es amino, alquilo, heterociclilo o mercapto; y, si X es oxígeno, R9 es adicionalmente hidrógeno;

R2 es fenileno;

R4 es hidrógeno o alquilo; 40

R5 es hidrógeno; R3 y R3' son hidrógeno; y R8, R7 y R8 son hidrógeno o deuterio.

En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula

en donde R1s es hidrógeno o un grupo de la Fórmula

por ejemplo un grupo de la Fórmula

5

en donde R6s es hidrógeno o deuterio;

R2s es hidrógeno, metilo o terc-butilo;

R7s es hidrógeno o metilo; y

R3s, R4s y R5s, son hidrógeno o deuterio..

Un compuesto de la Fórmula I incluye un compuesto de la Fórmula Is. 10

En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I, por ejemplo incluyendo un compuesto de la Fórmula Is en la forma de una sal, o en la forma de una sal y en la forma de un solvato, o en la forma de un solvato.

En otro aspecto la presente invención proporciona

14-O-(3-amino)fenil-sulfanilacetil)-mutilina, por ejemplo en forma libre o en la forma de una sal, por ejemplo con 15 ácido clorhídrico;

14-O-(3-amino)fenil-sulfanilacetil)-2,2,4-trideutero-mutilina, por ejemplo en forma libre o en la forma de una sal, por ejemplo con ácido clorhídrico o con ácido deuteroclorhídrico;

14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-fenil-sulfanilacetil)mutilina, por ejemplo en forma libre o en la forma de una sal, por ejemplo con ácido clorhídrico; 20

14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-fenil-sulfanilacetil) -2,2,4-trideutero-mutilina, por ejemplo en forma libre o en la forma de una sal, por ejemplo con ácido clorhídrico o ácido deuteroclorhídrico;

14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-2,5-dimetil-feniltio-metilcarbonil)mutilina, por ejemplo en forma libre o en la forma de una sal, por ejemplo con ácido clorhídrico;

14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-2,5-dimetil-feniltio-metilcarbonil)-2,2,4-trideutero-mutilina, por ejemplo en forma libre o en la forma de una sal, por ejemplo con ácido clorhídrico o con ácido deuteroclorhídrico;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la Fórmula

en donde

R es hidrógeno o alquilo; 5

R1 es hidrógeno o un grupo de la Fórmula

en donde

X es azufre, oxígeno, NR10, en donde R10 es hidrógeno o alquilo, o N+(R'10)2 en donde R'10 es alquilo en la presencia de un anión apropiado; 10

R9 es amino, alquilo, arilo, heterociclilo o mercapto; y, si X es oxígeno, R9 es adicionalmente hidrógeno;

R2 es fenileno no sustituido o fenileno sustituido por uno o más hidroxi, alquilo; halógeno, trifluoroalquilo o nitro,

R4 es hidrógeno o alquilo;

R5 es hidrógeno o alquilo;

R3, R3', R6, R7 y R8 independientemente uno del otro son hidrógeno o deuterio. 15

2. Un compuesto de la Fórmula I como se define en la reivindicación 1, en donde

R es hidrógeno;

R1 es hidrógeno o un grupo de la Fórmula

en donde X es azufre, oxígeno, NR10, en donde R10 es hidrógeno o alquilo, o N+(R'10)2 en donde R'10 es alquilo en la 20 presencia de un anión apropiado;

R9 es amino, alquilo, heterociclilo o mercapto; y, si X es oxígeno, R9 es adicionalmente hidrógeno;

R2 es como se define en la reivindicación 1;

R4 es hidrógeno o alquilo;

R5 es hidrógeno; 25

R3 y R3' son hidrógeno;

R6, R7 y R8 son hidrógeno o deuterio.

3. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 de la Fórmula

ls en donde R1s es hidrógeno o un grupo de la Fórmula 5

en donde R6s es hidrógeno o deuterio;

R2s es hidrógeno, metilo o terc-butilo;

R7s es hidrógeno o metilo; y

R3s, R4s y R5s son hidrógeno o deuterio. 10

4. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es

14-O-(3-amino)fenil-sulfanilacetil)-mutilina;

14-O-(3-amino)fenil-sulfanilacetil)-2,2,4-trideutero-mutilina;

14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-fenil-sulfanilacetil)mutilina;

14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-fenil-sulfanilacetil)-2,2,4-trideuteromutilina; 15

14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-2,5-dimetil-feniltiometilcarbonil)mutilina;

14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-2,5-dimetil-feniltio-metilcarbonil)-2,2,4-trideutero-mutilina;

14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-5-terc-butil-fenil-sulfanilacetil)mutilina;

14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-5-terc.butil-fenil-sulfanilacetil)-2,2,4trideutero-mutilina.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la forma de una sal, o en la 20 forma de una sal y en la forma de un solvato, o en la forma de un solvato.

6. Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula I como se define en la reivindicación 1, que comprende las etapas de

a1. Hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula

en donde R3, R'3, R4 y R5 son como se define en la reivindicación 1 y R6, R7 y R8 son hidrógeno, con un compuesto de la Fórmula N(R)(R1)-R2-SH, en donde R, R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de la Fórmula I, en donde R, R1, R2, R3, R'3, R4 y R5 son como se define en la reivindicación 1 y R6, R7 y R8 son hidrógeno; y, si se desea, 5

b1. Introducir deuterio en un compuesto de la Fórmula I obtenido en la etapa a1. para obtener un compuesto de la Fórmula I, en donde R6, R7 y R8 son deuterio, y R, R1, R2, R3, R'3, R4 y R5 son como se define en la reivindicación 1; o

a2. Hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II como se define en la etapa a1. con tiourea y reducción posterior para obtener un compuesto de la Fórmula 10

en donde R3, R'3, R4 y R5 son como se define en la reivindicación 1 y R6, R7 y R8 son hidrógeno,

b2. Hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula lll como se define en la etapa a2. con un compuesto de la Fórmula R2(NO2)2, en donde R2 es como se define en la fórmula I; o con un anillo heterocíclico no aromático que lleva un grupo de la Fórmula -C(=X) 15

R9 en donde X y R9 son como se define en la reivindicación 1, en la forma de un derivado reactivo; para obtener un compuesto de la Fórmula

en donde R2, R3, R'3, R4 y R5 son como se define en la reivindicación 1 y R6, R7 y R8 son hidrógeno,

c2. Reducir el grupo nitro en un compuesto de la Fórmula IV como se define en la etapa b2., para obtener un 20 compuesto de la Fórmula I, en donde R2, R3, R'3, R4 y R5 son como se define en la reivindicación 1 y R, R1, R6, R7 y R8 son hidrógeno; y, si se desea,

d2. Hacer reaccionar el grupo amino en un compuesto de la Fórmula I, como se define en la etapa c2., para obtener un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 es un grupo de la Fórmula

y R, R2, R3, R'3, R4, R5, R9 y X son como se define en la reivindicación 1 y R6, R7 y R8 son hidrógeno; y, si se desea,

e2. Introducir deuterio dentro de un compuesto de la Fórmula I como se define en la etapa d2., para obtener un compuesto de la Fórmula I, en donde R, R1, R2, R3, R'3, R4, R5, R9 y X son como se define en la reivindicación 1 y R6, R7 y R8 son deuterio; o 5

a3. Hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula

en donde R6, R7 y R8 son hidrógeno y R3 y R'3 son hidrógeno o deuterio, con un compuesto de la Fórmula

en donde R4 y R5 son como se define en la reivindicación 1 y Hal es halógeno, para obtener un compuesto de la 10 Fórmula

en donde R4, R5, Hal, R6, R7, R8, R3 y R'3 son como se definió anteriormente en la etapa a3.;

b3. hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula Vl como se define en la etapa a3. con un compuesto de la Fórmula HS-R2(NO2)2, en donde R2 es como se define en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de la 15 Fórmula IV como se define en la etapa b2., y hacer reaccionar adicionalmente un compuesto de la Fórmula IV de acuerdo con la etapa c2., y, si se desea, de acuerdo con una cualquiera de las etapas d2. o e2. como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de la Fórmula I como se define en la reivindicación 1.

7. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como un farmacéutico. 20

8. Un compuesto de la reivindicación 7 para uso como un antimicrobiano.

9. Un compuesto de la Fórmula I como se define en la reivindicación 1 para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades microbianas.

10. Un compuesto de la Fórmula I como se define en la reivindicación 1 para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades microbianas originadas por bacterias, incluyendo penicilina o cepas resistentes a multifármaco, cepas resistentes a vancomicina, cepas resistentes a meticilina.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I como se define en la reivindicación 1 en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable en asociación con por lo 5 menos un portador o diluyente farmacéutico.

12. Un compuesto de la Fórmula I como se define en la reivindicación 1 para uso como un agente veterinario.

13. Un compuesto de la Fórmula I como se define en la reivindicación 1 para la preparación de una composición veterinaria que es útil como un agente veterinario.