Aminas enantioméricamente puras.

Un compuesto enantioméricamente puro de fórmula**Fórmula**

en donde

PROT es un grupo protector de amino y PROT'es hidrógeno;

o

PROT Y PROT'junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico como un grupo protector de amino, y

PROT''es un grupo protector de tiol.

Aminas enantioméricamente puras.

La presente invención se refiere a aminas enantioméricamente puras, tales como hidroxi-mercapto-ciclohexilaminas protegidas en amino y tio y a procesos de producción de las mismas.

Los compuestos orgánicos, tal como las ciclohexilaminas que contienen un átomo de carbono asimétrico pueden existir en forma de enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, por ejemplo, racematos. Tales compuestos pueden existir en la configuración (R)-, (S)- o (R,S)-. Para uso farmacéutico con frecuencia es vital tener un compuesto activo que comprende un átomo de carbono asimétrico en una de las formas enantioméricamente puras, ya que un isómero puede ser diferente, por ejemplo, en varios aspectos del otro isómero, por ejemplo, un isómero puede ser más activo que el otro isómero. La separación de los isómeros con frecuencia es laboriosa. La cromatografía que, por ejemplo, puede ser útil para la separación isomérica, a escala técnica no es fácil de llevar a cabo y con frecuencia necesita medios sofisticados y caros.

Sorprendentemente se ha encontrado ahora que las hidroxi-mercapto-ciclohexilaminas protegidas en amino y tio enantioméricamente puras con características farmacéuticas interesantes se pueden producir a escala técnica. En el curso del proceso de producción según la presente invención se pueden aislar compuestos enantiomérica y regioisoméricamente puros interesantes, por ejemplo, en forma sólida, tal como cristalina, de la mezcla de reacción.

Se encontró que las hidroxi-mercapto-ciclohexilaminas protegidas en amino y tio enantioméricamente puras según la presente invención eran intermedios importantes para la producción de hidroxi-mercapto-ciclohexilaminas enantioméricamente puras, que están unidas a pleuromutilina, por ejemplo, que están unidas a través de un grupo tiometilcarbonilo a una mutilina, por ejemplo, que están unidas a través de un grupo tiometilcarbonilo al oxígeno en la posición 14 del anillo de mutilina. Se ha encontrado que las pleuromutilinas que comprenden tales hidroxi- mercapto-ciclohexilaminas enantioméricamente puras son farmacéuticamente interesantes, tales como 14--{[4- amino-2-hidroxi-ciclohexil)sulfanil]-acetil}-mutilinas, como se divulga en el documento W28/11389 que se describen que son útiles para el tratamiento de enfermedades microbianas.

En un aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula

sPRor

en donde

PROT es un grupo protector de amino y PROT es hidrógeno; o

PROT y PROT junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico como un grupo protector de amino, y

PROT es un grupo protector de tiol.

Los grupos amino protectores PROT y PROT se conocen y se pueden obtener según sea apropiado, por ejemplo, según un método convencional. Los grupos PROT bien conocidos incluyen, por ejemplo, grupos conectados a la amina a través de un oxi- o carboniloxi-, carbonil- u oxicarbonil-, SO2-, arilalquiloB por ejemplo, incluyendo trifenilmetilo, o doble enlace C=N.

Alternativamente PROT y PROT junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, por ejemplo, el átomo de nitrógeno junto con PROT y PROT al que están unidos es parte de un anillo ftalimido; eliminable, por ejemplo, por tratamiento con hidracina.

Los grupos PROT o PROT, respectivamente, son eliminables en condiciones ácidas, básicas, hidrogenantes, oxidativas o reductoras, por ejemplo, por hidrogenólisis, tratamiento con un ácido, una base, un hidruro, un sulfuro.

Por ejemplo, PROT es hidrógeno y PROT, por ejemplo se selecciona de

benciloxicarbonilo (Cbz), eliminable, por ejemplo, por hidrogenólisis.

p-metoxibencilcarbonilo (Moz o MeOZ), eliminable, por ejemplo, por hidrogenólisiis.

ferí-butiloxicarbonilo (BOC), eliminable, por ejemplo, por tratamiento con un ácido fuerte, tal como HCI, H3PO4 o CF3COOH,

9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), eliminable, por ejemplo, por tratamiento con una base, tal como piperidina,

trifluoroacetilo, eliminable, por ejemplo, por tratamiento con base, tal como NaOH, K2CO3, bencilo (Bn), eliminable, por ejemplo, por hidrogenólisis; p-metoxibencilo (PMB), eliminable, por ejemplo, por hidrogenólisis;

3,4-dimetoxibencilo (DMPM), eliminable, por ejemplo, por hidrogenólisis;

p-metoxifenilo (PMP), eliminable, por ejemplo, por tratamiento con nitrato de amonio y cerio (IV) (CAN); tosilo (Tos), eliminable, por ejemplo, por tratamiento con ácido concentrado, tal como HBr, H2SO4 o por tratamiento con agentes reductores fuertes, tal como sodio en amoniaco líquido, inaftaleno de sodio, grupos que forman con la amina sulfonamidas diferentes de Tos-amidas, por ejemplo, incluyendo 2- nitrobencenosulfonamida (nosilo) u o-nitrofenilsulfenilo (Nps), eliminables, por ejemplo, por tratamiento con yoduro de samario, hidruro de tributiltina,

bencilideno, eliminable, por ejemplo, por tratamiento con ácido trifluorometanosulfónico, CF3COOH, sulfuro de dimetilo,

trifenilmetilo (tritilo, Tr), dimetoxitritilo (DMT), por ejemplo eliminables por tratamiento con un ácido tal como

En un compuesto de fórmula I, preferiblemente PROT es un grupo protector de amino y PROT es hidrógeno.

En un compuesto de fórmula I, más preferiblemente PROT es fe/t-butiloxicarbonilo (BOC) o etoxicarbonilo o trifluoroacetilo y PROT es hidrógeno, lo más preferiblemente PROT es trifluoroacetilo y PROT es hidrógeno.

En un aspecto adicional en un compuesto de fórmula I un grupo PROT incluye un grupo de fórmula -CO-R, en donde R junto con CO al que está unido es un grupo protector de amino, por ejemplo, un grupo aceptor de electrones, por ejemplo un grupo saliente, tal como alcoxi de (Ci-s), por ejemplo, ferí-butoxi o etoxi; o alquilo de (C1.8X1.17), en donde X es halógeno, tal como trihaloalquilo, por ejemplo, CF3; o arilo de C6-12, por ejemplo, fenilo, incluyendo fenil- carboniloxi-metll-fenllo, por ejemplo de fórmula

preferiblemente en un aspecto R es ferf-butoxi, etoxi o CF3 y PROT preferiblemente es hidrógeno, lo más preferiblemente R es CF3 y PROT es hidrógeno.

Se describen grupos protectores de amino apropiados, por ejemplo, en T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-lnterscience, 4a Edición, 27, particularmente p. 696-868.

PROT es un grupo protector de tiol, por ejemplo, que incluye

alquilo de (C1-6), en donde el alquilo está opcionalmente además sustituido, por ejemplo, además sustituido por arilo de (C6-12), por ejemplo, fenilo, tal como tritilo; por ejemplo, eliminable por ácido fuerte o AgNC>3 alquilcarbonilo de (Ci_6), por ejemplo, acetilo, eliminable por tratamiento con base, tal como óxido de sodio, arilcarbonilo de (C6-12), por ejemplo, benzoilo, por ejemplo eliminable por tratamiento con agente reductor, tal como DIBAL, o tratamiento con una base, tal como hidracina.

En un compuesto de fórmula I preferiblemente PROT es benzoilo o tritilo, lo más preferiblemente PROT es benzoilo.

Los grupos protectores de azufre apropiados, por ejemplo se describen en T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-lnterscience, 4a Edición, 27, particularmente p. 647-695.

Un compuesto de fórmula I comprende un compuesto de fórmula

CF3COOH.

en donde PROT es como se ha definido anteriormente; y en otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula ls, en donde PROT es un grupo protector de amino.

Un compuesto de fórmula ls comprende un compuesto de fórmula

I

ss

en donde R es como se ha definido anteriormente; y en un aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de fórmula Iss, en donde R es como se ha definido anteriormente.

Un compuesto de fórmula Iss comprende un compuesto de fórmula

y en un aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de fórmula lSss-

Sorprendentemente, según la presente invención ciertos compuestos útiles en un proceso según la presente invención se encontraron en forma cristalina.

En otro aspecto la presente invención proporciona {(1R,2R,4R)-4-[(fe/Y-butoxicarbonil)-amino]-2-hidroxi-ciclohexil}- benceno-carbotioato, en forma cristalina, por ejemplo, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos 2-theta a (grados, ± ,2, entre otros):

6.3, 12,7, 16,6, 17,9, 21,2; tal como:

6.3, 12,7, 14,1, 16,6, 17,9, 21,2, 23,, 24,7.

En otro aspecto la presente invención proporciona {(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-trifluoro-acetil)-amino]-2-hidroxi-ciclohexil}- benceno-carbotioato, en forma cristalina, por ejemplo, que se caracteriza por... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto enantioméricamente puro de fórmula

SPRO T' PROT^ PROT

en donde

PROT es un grupo protector de amino y PROT es hidrógeno; o

PROT y PROT junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico como un 1 grupo protector de amino, y

PROT es un grupo protector de tiol.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula I, en donde

PROT se selecciona de

tert-butoxicarbonilo, o etoxicarbonilo, o

2,2,2-trifluoroacetilo, y

PROT es hidrógeno.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde PROT y PROT junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman ftalimido-N-ilo.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde PROT es Ibenzoilo o tritilo.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1,2 o 4, en donde el compuesto es de fórmula

en donde PROT es como se ha definido en las reivindicaciones 1,2 o 4.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, que es de fórmula 35

en donde R junto con el C= al que está unido es tert-butoxicarbonilo, o etoxicarbonilo, o 2,2,2-trifluoroacetilo.

7. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1,2, o 4 a 6, seleccionado del grupo que consiste en

{(1R,2R,4R)-4-[(fe/f-butoxicarbonil)-amino]-2-hidroxi-ciclohexil}-benceno-carbotioato, {(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-trifluoro-acetil)-amino]-2-hidroxi-ciclohexil}-benceno-carbotioato, [(1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-tritilsulfanil-ciclohexil]-carbamato de tert-butilo, y

2,2,2-Trifluoro-N-(1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-tritilsulfanil-ciclohexil]-acetamida.

Un compuesto según una de las reivindicaciones 1,2, o 4 a 7, que es de fórmula

o

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I, ls, Iss o Isss según cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 6, o 8, en donde PROT, PROT, PROT y R son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende

apertura del anillo de oxirano en un compuesto de fórmula

o en un compuesto de fórmula

o en un compuesto de fórmula

o en un compuesto de fórmula

H

PROT

íf

HN^^R

Y

o

ll£S

H

hñ_cf3

T

o

respectivamente, en donde PROT, PROT y R son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, opcionalmente por reacción con un tiol opcionalmente protegido o activado, y aislamiento de un compuesto de fórmula I, ls, Iss o Isss, en donde PROT, PROT, PROT y R son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en forma de un único regioisómero y un único diastereómero de la mezcla de reacción;

en donde opcionalmente un compuesto de fórmula II, lis, llss o llsss, se obtiene por epoxidación del doble enlace en un compuesto de fórmula

en donde PROT, PROT y R son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y aislamiento de un compuesto de fórmula II, lis, llss o llsss, en donde PROT, PROT y R son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, obtenido de la mezcla de reaccíión.

1. Un compuesto de fórmula II, lis, llss o llsss según la reivindicación 9, seleccionado del grupo que consiste en

(1R,3R,6S)-(7-oxa-biciclo[4.1.]hept-3-il)-carbamato de tert-butilo, y

2,2,2-Trifluoro-N-(1R,3R,6S)-(7-oxa-biciclo[4.1.]hept-3-il)-acetamida.

11. Un proceso para la producción de un compuesto de fórmula I, ls, Iss o Isss según cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 6, o 8, en donde PROT, PROT y R son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y PROT es hidrógeno, que comprende

a) o bien hacer reaccionar un compuesto de fórmula

V

con un agente formador de azidoilo, opcionalmente difenilfosforil azida, opcionalmente en presencia de una base,

o hacer reaccionar un compuesto de fórmula V con un agente formador de cloruro ácido, opcionalmente cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, tal como cloruro de oxalilo, para obtener un compuesto de fórmula IX

IX

(y^'a

y hacer reaccionar además un compuesto de fórmula IX con azida sódica, para obtener la azida de acilo de fórmula

b) someter la azida de acilo de fórmula VI a una reorganización de Curtius para obtener un isocianato de fórmula

NCO

VII

c) o bien hacer reaccionar el isocianato del paso b) o bien mediante la adición de un alcohol o mediante reacción con un ácido orgánico fuerte y opcionalmente en presencia de CuCI,

o someter un compuesto de fórmula Vil a hidrólisis con pérdida posterior de dióxido de carbono para obtener un compuesto de fórmula IV

y hacer reaccionar además un compuesto de fórmula IV con un grupo protector de amino, opcionalmente en presencia de base,

para obtener un compuesto de fórmula III, Mis, lllss o lllsss, respectivamente, según la reivindicación 9, en donde PROT y R son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y PROT es hidrógeno,

d) someter un compuesto de fórmula III, Mis, lllss o lllsss, respectivamente, como se han definido en la reivindicación 9, a epoxidación mediante el uso de un agente oxidante para obtener un oxirano correspondiente de fórmula II, lis, llss o llsss, respectivamente, según la reivindicación 9, en donde PROT, PROT y R son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en solución,

e) someter un compuesto obtenido en el paso d) a apertura del anillo de oxirano con introducción de un grupo azufre en la cadena lateral del anillo de ciclohexilo a través de un agente donante de azufre, y

f) aislamiento directo de un compuesto de fórmula I, ls, Iss o Isss según cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 6, o 8, en donde PROT, PROT y R son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y PROT es hidrógeno,

opcionalmente por adición de un antisolvente apropiado

opcionalmente según lo cual la reacción de a) a e) se realiza en un único disolvente o sistema de disolventes, y/o según lo cual ninguno de los intermedios obtenidos en a) a d) se aísla,

y aislar un compuesto fórmula I, ls, Iss o Isss en forma de un sólido cristalino, de la mezcla de reacción.

12. Un proceso según la reivindicación 11, en donde ninguno de los intermedios obtenidos en a) a d) se aísla.

13. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, en donde la reacción de a) a e) se realiza en un único disolvente o sistema de disolventes.

14. Uso de un compuesto de fórmula II, lis, llss, Nsss, MI, Mis, lllss o lllsss según la reivindicación 9, en donde PROT, PROT y R son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o el uso de un compuesto de fórmula IV, V, VI, Vil y/o IX según la reivindicación 11, en donde un compuesto de fórmula IV está opcionalmente en forma de sal, opcionalmente en forma de un clorhidrato; para la producción de un compuesto de fórmula I, ls, Iss o Isss según cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 6, o 8, en donde PROT, PROT y R son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y PROT es hidrógeno o es como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.