SÍNTESIS ALTERNATIVA DE INHIBIODORES DE RENINA E INTERMEDIOS DE LOS MISMOS.

Un método para preparar un compuesto de la Fórmula (A) **Fórmula** en donde R1 es halógeno,

halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1- 6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 y R4 son independientemente alquilo C3-6 ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, dialquilamino C1-6-alquilo C1-6, alcanoilamino C1-6-alquilo C1-6, HO(O)C-alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-(O)C-alquilo C1-6, H2N-C(O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6-HN-C(O)-alquilo C1-6 o (alquilo C1-6)2N- C(O)-alquilo C1-6; o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; cuyo método comprende las siguientes etapas: - Abertura de anillo lactama de la 5-hidroximetil-3-pirrolidinona sustituida protegida por N y O de la Fórmula (IV) **Fórmula** en donde R3 es como se definió anteriormente, R7 es un grupo protector O y R8 es el grupo protector N; con un compuesto organometálico de la Fórmula (Xllc) **Fórmula** en donde R1 y R2 son como se definió anteriormente; para proporcionar un compuesto benzoilo sustituido de la Fórmula (V) **Fórmula** en donde R1, R2, R3, R7 y R8 son como se definió anteriormente; - Reducción del grupo carbonilo bencílico del compuesto de la Fórmula (V) seguido por la renovación selectiva del grupo O protector para proporcionar el compuesto de la Fórmula (VI) con un grupo hidroxilo libre **Fórmula** en donde R1, R2, R3 y R8 son como se definió anteriormente; - Oxidación del grupo hidroxilo del compuesto de la Fórmula (VI) en un grupo de ácido carboxílico para proporcionar el compuesto de la Fórmula (VII) **Fórmula** en donde R1, R2, R3 y R8 son como se definió anteriormente; - Activación del ácido carboxílico de la Fórmula (VII) para obtener el derivado activado correspondiente de la Fórmula (VIIIa) **Fórmula** en donde R1, R2, R3 y R8 son como se definió anteriormente y X es halógeno, R10OC(O)O-en el que R10 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12- alquilo C1-6, arilo C6-10 o arilo C6-10-alquilo C1-6; Me(MeO)N-; o imidazolilo; - Acoplar el derivado activado de la Fórmula (VIIIa) con un derivado de malonato quiral (VIIIb) **Fórmula** en donde R4 es como se definió anteriormente, E es C(O)OR9 y R9 es alquilo C1- 20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10, alquenilo C2-20 o arilo C6-10-alquilo C1-6, preferiblemente alquilo C1-6 o arilo C6-10-alquilo C1-4, para obtener el compuesto de la Fórmula (IX) **Fórmula** en donde R1, R2, R3, R4, R8, R9 y E son como se definió anteriormente; - Descarboxilación de los grupos de éster carboxílico E y la hidrólisis de éster simultánea del éster carboxílico para proporcionar el ácido carboxílico de la Fórmula (X) en donde R1, R2, R3, R4, R8, son como se definió anteriormente y R' es hidrógeno o R9; y - Conversión del ácido carboxílico de la Fórmula (X) al compuesto de la Fórmula (A)

La presente invención proporciona métodos para preparar ciertos derivados 5 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoil amida, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención se relaciona adicionalmente con intermedios novedosos útiles en la fabricación de los mismos.

Más específicamente, los derivados 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoil amida a los que se aplican los métodos de la presente invención son cualquiera de 10 aquellos que tienen actividad inhibidora renina y, por lo tanto, utilidad farmacéutica, por ejemplo, aquellos descritos en la Patente Estadounidense No. 5,559,111.

De forma sorprendente, ahora se ha encontrado que los derivados 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoil amida se pueden obtener en alta pureza diastereomérica o enantiomérica utilizando ácido piro-glutámico, en particular, ácido L-piro-glutámico, como el material 15 de partida.

En particular, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de la Fórmula

en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo 20 C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 y R4 son independientemente alquilo C3-6 ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, dialquilamino C1-6-alquilo C1-6, alcanoilamino C1-6-alquilo C1-6, HO(O)C-alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-(O)C-alquilo C1-6, H2N-C(O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6-HN-C (O)-alquilo C1-6 o (alquilo C1-6)2N-C(O)-alquilo C1-6; o un sal 25 farmacéuticamente aceptable de los mismos; cuyo método comprende partir de ácido L-piro-glutámico y las siguientes etapas de reacción como se bosqueja en el Esquema 1a.

Esquema 1a: Un método para preparar un compuesto de la Fórmula (A) partiendo de 5-hidroximetil-3-isopropil pirrolidinona sustituida protegida por N y O (IV).

El compuesto (IV) se puede preparar a partir de ácido L-piro-glutámico a través de la 5-hidroximetil-3- isopropil pirrolidinona sustituida no protegida (III) como se muestra en las primeras etapas de los Esquemas 1 b y 1.

Así, la presente invención también proporciona un método para la preparación de un 5 compuesto de la Fórmula

en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 y R4 son independientemente alquilo C3-6 ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcanoiloxi 10 C1-6-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, dialquilamino C1-6-alquilo C1-6, alcanoilamino C1-6-alquilo C1-6, HO(O)C-alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-(O)C-alquilo C1-6, H2N-C(O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6-HN-C (O)-alquilo C1-6 o (alquilo C1-6)2N-C(O)-alquilo C1-6; o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; cuyo método comprende partir de ácido L-piro-glutámico y las siguientes etapas de reacción como se bosqueja en el Esquema 1b. 15

Esquema 1b: Un método para preparar un compuesto de la Fórmula (A) partiendo de ácido L-piro-glutámico.

La presente invención también proporciona un método para la preparación de un compuesto de la Fórmula

en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo 5 C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 y R4 son independientemente alquilo C3-6 ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, dialquilamino C1-6-alquilo C1-6, alcanoilamino C1-6-alquilo C1-6, HO(O)C-alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-(O)C-alquilo C1-6, H2N-C(O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6-HN-C (O)-alquilo C1-6 o (alquilo C1-6)2N-C(O)-alquilo C1-6; o un sal 10 farmacéuticamente aceptable de los mismos; cuyo método comprende partir de ácido L-piro-glutámico y las siguientes etapas de reacción como se bosqueja en el Esquema 1.

Esquema 1: Un método para preparar un compuesto de la Fórmula (A) partiendo de ácido L-piro-glutámico.

En cada uno de los Esquemas las variantes tienen el mismo significado como se establece para los compuestos de la Fórmula (A) o como se explica adelante. 5

Los compuestos de la Fórmula (III), en donde R3 tiene el significado como se define para la Fórmula (A), son intermedios claves en los métodos de la presente invención que tienen ya la estereoquímica deseada en el lugar de los carbonos que corresponden a la posición 5 y 7 en los compuestos de la Fórmula (A).

Como se ilustra en los Esquemas 1b y 1, los compuestos de la Fórmula (III) en donde R3 10 tiene el significado como se definió aquí anteriormente, se pueden obtener partiendo de la esterificación de ácido L-piro-glutámico de acuerdo con los métodos ilustrados aquí en los Ejemplos, o utilizando los métodos bien conocidos en la técnica, para proporcionar los compuestos de la Fórmula (II) en donde R6 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10 o arilo C6-10-alquilo C1-6, más preferiblemente alquilo C1-6, todavía más preferiblemente alquilo C1-4, 15 más preferiblemente metilo o etilo. Los compuestos de la Fórmula (II) se pueden convertir en los compuestos de la Fórmula (III) luego de las etapas de reacción como se ejemplifica adelante en el Esquema 2.

Esquema 2: Conversión de un compuesto de la Fórmula (II) a un compuesto de la Fórmula (III) 20

a) De acuerdo con el Esquema 2 el compuesto (II), en donde R6 tiene los significados como se define aquí, se reduce para proporcionar el alcohol correspondiente (IIa). La reducción se conduce típicamente con un borohidruro complejo similar a LiBH4 o NaBH4 en la presencia de LiCl en un disolvente apropiado como THF, etc. una mezcla de THF y un alcohol como por ejemplo EtOH, i-5 PrOH, etc. con el compuesto (IIa) como se conoce de la bibliografía. Se hace referencia a 1a) M. Moloney et al., Tetrahedron, 52, (10) 3719 (1996)

b) El compuesto (IIa) se acetaliza con un aldehído aromático para producir el compuesto de la Fórmula (IIb), en donde el anillo fenilo que se muestra en la estructura se puede sustituir por uno o más, por ejemplo dos o tres, residuos por ejemplo aquellos seleccionados del grupo que consiste de 10 alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, alcanoiloxi C2-C8, halógeno, nitro, ciano, y CF3. La acetalización del compuesto de la Fórmula (IIa) se desarrolla preferiblemente con benzaldehído u otro aldehído aromático de acuerdo con los procedimientos de la literatura para el compuesto (IIb). Se hace referencia a 2a) M. Moloney et al., Tetrahedron: Asymmetry, 6, 337 (1995); 2b) M. Moloney et al., Tetrahedron, 52, (10) 3719 (1996). 15

c) El compuesto (IIb) se activa mediante una carboxilación seguido por alquilación con un electrófilo R3-X, en donde X es un grupo saliente, por ejemplo halógeno o sulfoniloxi y R3 es como se define aquí, para obtener el compuesto de la Fórmula (IIc), en donde el anillo fenilo que se muestra en la estructura se puede sustituir por uno o más, por ejemplo dos o tres, residuos por ejemplo aquellos seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, alcanoiloxi C2-C8, 20 halógeno, nitro, ciano, y CF3. Preferiblemente, la activación procede a través de una carboxilación, por ejemplo una carbometoxilación o carboetoxilación, mediada por el tratamiento de (IIb) con por ejemplo NaH en THF o mezcla de THF/DMF seguido por un electrófilo como un carbonato o un derivado fosgen similar a Cl-CO-OR6. R6 es como se define aquí, preferiblemente alquilo C1-6, más preferiblemente alquilo C1-4, más preferiblemente metilo o etilo. Este intermedio luego se desprotona 25 y después de esto se alquilata con un electrófilo como R3-X, en donde R3 es como se define aquí, como se describe en por ejemplo M. Moloney et al., Tetrahedron, 52, (10) (1996) para obtener el compuesto (IIc), se prefiere especialmente alquilar tales intermedios carboalcoxi activados con agentes alquilatantes secundarios, ramificados como R-C-X-R'. Los grupos salientes X pueden ser halógeno, sulfoniloxi, etc. 30

d) Los compuestos (IIc) se saponifican en el grupo éster seguido por descarboxilación...

1. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula (A)

en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 y R4 son 5 independientemente alquilo C3-6 ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, dialquilamino C1-6-alquilo C1-6, alcanoilamino C1-6-alquilo C1-6, HO(O)C-alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-(O)C-alquilo C1-6, H2N-C(O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6-HN-C(O)-alquilo C1-6 o (alquilo C1-6)2N-10 C(O)-alquilo C1-6; o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; cuyo método comprende las siguientes etapas:

• Abertura de anillo lactama de la 5-hidroximetil-3-pirrolidinona sustituida protegida por N y O de la Fórmula (IV)

15

en donde R3 es como se definió anteriormente, R7 es un grupo protector O y R8 es el grupo protector N; con un compuesto organometálico de la Fórmula (Xllc)

en donde R1 y R2 son como se definió anteriormente; para proporcionar un compuesto benzoilo sustituido de la Fórmula (V) 20

en donde R1, R2, R3, R7 y R8 son como se definió anteriormente;

• Reducción del grupo carbonilo bencílico del compuesto de la Fórmula (V) seguido por la renovación selectiva del grupo O protector para proporcionar el compuesto de la Fórmula (VI) con un grupo hidroxilo libre 25

en donde R1, R2, R3 y R8 son como se definió anteriormente;

• Oxidación del grupo hidroxilo del compuesto de la Fórmula (VI) en un grupo de ácido carboxílico para proporcionar el compuesto de la Fórmula (VII)

en donde R1, R2, R3 y R8 son como se definió anteriormente; 5

• Activación del ácido carboxílico de la Fórmula (VII) para obtener el derivado activado correspondiente de la Fórmula (VIIIa)

en donde R1, R2, R3 y R8 son como se definió anteriormente y X es halógeno, R10OC(O)O-en el que R10 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-10 alquilo C1-6, arilo C6-10 o arilo C6-10-alquilo C1-6; Me(MeO)N-; o imidazolilo;

• Acoplar el derivado activado de la Fórmula (VIIIa) con un derivado de malonato quiral (VIIIb)

en donde R4 es como se definió anteriormente, E es C(O)OR9 y R9 es alquilo C1-15 20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10, alquenilo C2-20 o arilo C6-10-alquilo C1-6, preferiblemente alquilo C1-6 o arilo C6-10-alquilo C1-4, para obtener el compuesto de la Fórmula (IX)

en donde R1, R2, R3, R4, R8, R9 y E son como se definió anteriormente; 20

• Descarboxilación de los grupos de éster carboxílico E y la hidrólisis de éster simultánea del éster carboxílico para proporcionar el ácido carboxílico de la Fórmula (X)

en donde R1, R2, R3, R4, R8, son como se definió anteriormente y R' es hidrógeno o 25 R9; y

• Conversión del ácido carboxílico de la Fórmula (X) al compuesto de la Fórmula (A).

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1; cuyo método comprende partir de una 5-hidroximetil-3-pirrolidinona sustituida protegida por N y O (IV) y las siguientes etapas de reacción como se bosqueja en el Esquema 1a:

Esquema 1a 5

en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R7 son como se define en la reivindicación 1.

3. Un método de acuerdo con la reivindicación 2, cuyo método comprende partir de ácido L-piroglutámico (I) y las siguientes etapas de reacción como se bosqueja en el Esquema 1b:

Esquema 1b

en donde R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, y R9 son como se define en la reivindicación 2; y R6 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10 o arilo C6-10-alquilo C1-6. 5

4. Un método de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, cuyo método comprende partir de ácido L-piroglutámico (I) y las siguientes etapas de reacción como se bosqueja en el Esquema 1:

Esquema 1

en donde R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8, y R9 son como se define en la reivindicación 2 o 3, respectivamente.

5. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, cuyo método 5 comprende partir de ácido L-piroglutámico (I) y las siguientes etapas de reacción como se bosqueja en el Esquema 1c:

Esquema 1C

en donde R3, R6 y R8 son como se define en la reivindicación 2 o 3, respectivamente. 10

6. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde un compuesto de la Fórmula (II) se convierte en un compuesto de la Fórmula (III) luego de las etapas de reacción como se bosqueja en el Esquema 2:

Esquema 2 5

en donde R3 y R6 son como se define en la reivindicación 2 o 3, respectivamente.

7. Un método para preparar el compuesto de la Fórmula (A) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la preparación de la 5-hidroximetil-3-pirrolidinona sustituida protegida por N y O de la Fórmula (IV) comprende las siguientes etapas: 10

• Esterificación del ácido L-piroglutámico de la Fórmula (I) para obtener el éster correspondiente de la Fórmula (II);

• Conversión del compuesto de la Fórmula (II) para proporcionar la 5-hidroximetil-3-pirrolidinona sustituida de la Fórmula (III); y

• Protección del grupo hidroxilo con un grupo protector O R7 y protección de la 15 amina con un grupo protector N R8 para obtener la 5-hidroximetil-3-pirrolidinona sustituida protegida por N y O de la Fórmula (IV);

en donde los compuestos (I)-(IV) son como se define en reivindicaciones 3 a 6.

8. Un método para preparar el compuesto de la Fórmula (A) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la preparación de la 5-hidroximetil-3-20 pirrolidinona sustituida protegida por N y O de la Fórmula (IV) comprende las siguientes etapas:

• Esterificación del ácido L-piroglutámico de la Fórmula (I) para obtener el éster correspondiente de la Fórmula (II);

• Protección de la amina del compuesto de la Fórmula (II) con un grupo 25 protector N R8 para obtener la pirrolidinona N protegida de la Fórmula (IIe);

• Conversión del compuesto de la Fórmula (IIe) al compuesto de la Fórmula (IIf) a través de la formación de un sustituyente alquil hidroxilo en la pirrolidinona, la conversión del grupo funcional hidroxilo en un grupo saliente y eliminación posterior; 30

• Conversión del compuesto de la Fórmula (IIf) al compuesto de la Fórmula (IIg); a través de la reducción del grupo funcional éster a un grupo funcional de alcohol; y

• Protección del grupo hidroxilo del compuesto de la Fórmula (IIg) con un grupo protector O R7 para proporcionar la 5-hidroximetil-3-pirrolidinona 35 sustituida protegida por N y O de la Fórmula (IV);

en donde los compuestos (I), (II), (IIe), (IIf) y (IIg) son como se define en la reivindicación 5.

9. Un método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la etapa de convertir el compuesto de la Fórmula (II) para proporcionar la 5-hidroximetil-3-pirrolidinona sustituida de la Fórmula (III) procede de acuerdo con el Esquema 2: 5

Esquema 2

en donde R3 y R6 son como se define en la reivindicación 1 o 2, respectivamente.

10. Un método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la etapa de convertir el compuesto de la Fórmula (II) para proporcionar la 5-hidroximetil-3-pirrolidinona 10 sustituida de la Fórmula (III) comprende las siguientes etapas:

• Reducción del grupo éster del compuesto (II) para proporcionar el alcohol correspondiente (IIa);

• Acetalización del compuesto de la Fórmula (IIa) con un aldehído aromático para producir el compuesto de la Fórmula (IIb); 15

• Activación mediante una carboxilación seguido por alquilación con un electrófilo R3-X, en donde X es halógeno o sulfoniloxi, para obtener el compuesto de la Fórmula (IIc);

• Saponificación del compuesto de la Fórmula (IIc) al grupo éster seguido por descarboxilación para producir el compuesto de la Fórmula (IId); y 20

• Desacetalización o transacetalización del compuesto de la Fórmula (IId) para producir el compuesto de la Fórmula (III);

en donde los compuestos (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId) y (III) son como se define en la reivindicación 9.

11. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la 25 etapa de convertir el ácido carboxílico de la Fórmula (X) al compuesto de la Fórmula (A) comprende las siguientes etapas:

• Reducción estereoselectiva del grupo carbonilo C4 del compuesto de la Fórmula (X) y ciclización posterior para proporcionar la lactona de la Fórmula (XI); 30

• Abertura del anillo lactona del compuesto de la Fórmula (XI) mediante el tratamiento con una amina H2NR5 para proporcionar la amida de la Fórmula (XIII); y

• Remoción del grupo protector N del compuesto de la Fórmula (XIII) para revelar la amina libre y opcionalmente la formación de sal para obtener el 35 compuesto de la Fórmula (A);

en donde los compuestos (XI), y (XIII) son como se define en reivindicaciones 2 o 3.

12. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la etapa de convertir el ácido carboxílico de la Fórmula (X) al compuesto de la Fórmula (A) comprende las siguientes etapas: 5

• Formación de amida en el grupo de ácido carboxílico del compuesto de la Fórmula (X) utilizando el acople de péptido para proporcionar el compuesto de la Fórmula (XII);

• Reducción estereoselectiva del grupo carbonilo C4 del compuesto de la Fórmula (XII) para proporcionar el compuesto de la Fórmula (XIII); y 10

• Remoción del grupo protector N del compuesto de la Fórmula (XIII) para revelar la amina libre y opcionalmente la formación de sal para obtener el compuesto de la Fórmula (A);

en donde los compuestos (XI), (XII) y (XIII) son como se define en reivindicaciones 2 o 3. 15

13. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula (A) de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto de la Fórmula (VI) como se obtiene de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes se convierte en el compuesto de la Fórmula (XI) mediante el método como se bosqueja en el Esquema 4: 20

Esquema 4

en donde R1, R2, R3, R7, R8, y R9 son como se define en la reivindicación 2.

14. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula (A) de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto de la Fórmula (VI) como se obtiene de 5 acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes se convierte al compuesto de la Fórmula (XI) mediante el método que comprende las siguientes etapas:

• Oxidación selectiva del alcohol N-Boc protegido de la Fórmula (VI) al aldehído correspondiente de la Fórmula (XIV); 10

• Adición nucleofílica al aldehído Boc protegido de la Fórmula (XIV) para producir el alcohol amino acetilénico de la Fórmula (XV);

• Hidrogenación del alcohol amino acetilénico de la Fórmula (XV) es para dar el γ-hidroxi éster saturado de la Fórmula (XVI);

• Lactonización del γ-hidroxi éster saturado de la Fórmula (XVI) para obtener 15 la γ-lactona de la Fórmula (XVII);

• Desprotección del nitrógeno en la γ-lactona de la Fórmula (XVII) para producir la lactona amino de la Fórmula (XVIII);

• Conversión de la lactona amino de la Fórmula (XVIII) a la piperidinona correspondiente de la Fórmula (XIX);

• Protección doble del hidroxilo y los grupos funcionales amina de la 5 piperidinona de la Fórmula (XIX) para dar la piperidinona bis protegida de la Fórmula (XX);

• Introducción de un alquilo ramificado con un grupo funcional hidroxilo terciario en el anillo piperidinona de la piperidinona bis protegida de la Fórmula (XX) para formar el derivado piperidinona sustituido por alquil 10 hidroxilo de la Fórmula (XXI);

• Conversión del derivado piperidinona sustituido por alquil hidroxilo de la Fórmula (XXI) en el derivado piperidinona con un enlace exocíclico doble de la Fórmula (XXII);

• Isomerización de doble enlace del enlace exocíclico doble del derivado 15 piperidinona de la Fórmula (XXII) para producir la olefina de la Fórmula (XXIII);

• Hidrogenación de la olefina de la Fórmula (XXIII) para obtener el derivado piperidinona sustituida por alquilo de la Fórmula (XXIV); y

• Apertura del anillo del derivado piperidinona de la Fórmula (XXIV) para 20 dar un intermedio de ácido γ-hidroxi que se somete a lactonización para proporcionar el compuesto de la Fórmula (XI);

en donde los compuestos (XIV) a (XXIV) son como se define en la reivindicación 13.

15. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde 25 un compuesto de la Fórmula (A) tiene la Fórmula

en donde R1 es 3-metoxipropiloxi; R2 es metoxi; y R3 y R4 son isopropilo; o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

16. Un método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde un compuesto de la 30 Fórmula (B) es (2-carbamoil-2-metil-propil)-amida hemifumarato de ácido (2S,4S,5S,7S)-5-amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-8-metil-nonanoico.

17. Un compuesto de la Fórmula

35

en donde R3 es alquilo C3-6 ramificado, y R6 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10 o arilo C6-10-alquilo C1-6; y en donde el

anillo fenilo que se muestra en la estructura se puede sustituir por uno o más residuos.

18. Un compuesto de la Fórmula

en donde R3 es alquilo C3-6 ramificado. 5

19. Un compuesto de la Fórmula

en donde R3 es alquilo C3-6 ramificado, y R8 es un grupo protector N.

20. Un compuesto de la Fórmula

10

en donde R3 es alquilo C3-6 ramificado.

21. Un compuesto de la Fórmula

en donde R3 es alquilo C3-6 ramificado; R7 es un grupo protector O; y R8 es un grupo protector N. 15

22. Un compuesto de la Fórmula

en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 ramificado; R7 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6, arilo C6-10-alquilo C1-6, 20 alcoxicarbonilo C1-6, arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6 o (alquilo C1-8)3sililo; y R8 es arilo C6-10-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo C6-10-carbonilo, alcoxicarbonilo C1-6, arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6.

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 que tiene la Fórmula

en donde R1 es 3-metoxipropiloxi; R2 es metoxi; R3 es isopropilo; y R11 y R12 son independientemente t-butilo o bencilo.

24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 o 23, en donde R11 y R12 son t-butilo. 5

25. Un compuesto de la Fórmula

en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 ramificado; y R8 es arilo C6-10-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo C6-10-carbonilo, 10 alcoxi C1-6-carbonilo, arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6.

26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25 que tiene la Fórmula

en donde R1 es 3-metoxipropiloxi; R2 es metoxi; R3 es isopropilo; y R12 es t-butilo o bencilo. 15

27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25 o 26, en donde R12 es t-butilo.

28. Un compuesto de la Fórmula

en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 y R4 son 20 independientemente alquilo C3-6 ramificado; R8 es arilo C6-10-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo C6-10-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6; y R9 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10, alquenilo C2-20 o arilo C6-10-alquilo C1-6.

29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28 que tiene la Fórmula 25

en donde R1 es 3-metoxipropiloxi; R2 es metoxi; R3 es isopropilo; R4 es isopropilo; y R12 es t-butilo o bencilo.

30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28 o 29, en donde R12 es t-butilo.

31. Un compuesto de la Fórmula

en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6, R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 5 ramificado; y R8 es un grupo protector N; R9 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10, alquenilo C2-20 o arilo C6-10-alquilo C1-6.

32. Un compuesto de la Fórmula

en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-10 6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 ramificado; y R8 es un grupo protector N; R9 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10, alquenilo C2-20 o arilo C6-10-alquilo C1-6.

33. Un compuesto de la Fórmula

15

en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 ramificado; y R8 es un grupo protector N.

34. Un compuesto de la Fórmula

20

en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 ramificado.

35. Un compuesto de la Fórmula

25

en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6,; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 ramificado.

36. Un compuesto de la Fórmula

5

en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 ramificado; R7 es un grupo protector O; y R8 es un grupo protector N.

37. Un compuesto de la Fórmula

10

en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 ramificado; R7 es un grupo protector O; y R8 es un grupo protector N.

38. Un compuesto de la Fórmula

15

en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 ramificado; R7 es un grupo protector O; y R8 es un grupo protector N.

39. Un compuesto de la Fórmula

20

en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 ramificado; R7 es un grupo protector O; y R8 es un grupo protector N.

40. Un compuesto de la Fórmula

en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 ramificado; R7 es un grupo protector O; y R8 es un grupo protector N.

41. Un derivado malonato que tiene la Fórmula (VIII'b)

5

en donde R9 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10, alquenilo C2-20 o arilo C6-10-alquilo C1-6.

42. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula (VIIIb)

en donde R4 es alquilo C3-6 ramificado y R9 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, 10 cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10, alquenilo C2-20 o arilo C6-10-alquilo C1-6, cuyo método comprende partir de valina D o un derivado del mismo en donde R4 es alquilo C3-6 ramificado, y luego las etapas de reacción como se bosqueja en el Esquema 3:

15

Esquema 3

43. El método de la reivindicación 42, en donde dicho método comprende las siguientes etapas:

• Conversión de D-valina o un derivado de los mismos en ácido D-2-hidroxi isovalérico a través de diazotización; 20

• Esterificación del ácido D-2-hidroxi isovalérico utilizando R9-X, en donde y R9 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10, alquenilo C2-20 o arilo C6-10-alquilo C1-6, y X es un grupo saliente;

• Esterificación del grupo hidroxi del éster de ácido D-2-hidroxi isovalérico con cloruro 4-nitrobenceno sulfonilo para obtener el nosilato; 5

• Alquilación del nosilato con un éster de ácido malónico para obtener el compuesto de la Fórmula (VIIIb).