Una sal de (1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il)-(4-trifluorometil-fenil)amina seleccionada del grupo que consiste en acetato,

tosilato, succinato, lactato, malato, sulfato, maleato, citrato, clorhidrato, fosfato, etanosulfonato y metanosulfonato, y sus solvatos y/o hidratos

Campo de la invención

La presente invención se refiere, en general a sales de compuestos de bencimidazolil-piridil-éter y a formulaciones de tales sales. Más específicamente, la divulgación en el presente documento se refiere a sales y formulaciones de dosificación que comprenden sales de {1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina, y mezclas de los mismos, y a procedimientos para preparar y usar tales formulaciones, en la preparación de un medicamento para tratar el cáncer y/o inhibir la angiogénesis.

Antecedentes

Se conoce bien la implicación de cinasas en el desarrollo de cáncer. Por ejemplo, las cinasas conocidas por estar asociadas con la tumorigénesis incluyen las cinasas de serina/treonina Raf y los receptores tirosina-cinasas (RTK). Ambos tipos de cinasas son parte de una ruta de transducción de señales que en último término fosforila factores de transcripción. Dentro de la ruta, las cinasas Raf son parte del módulo de señalización de Ras/proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK) que influencian y regulan muchas funciones celulares tales como proliferación, diferenciación, supervivencia, transformación oncogénica y apoptosis.

Se han descrito varios inhibidores de cinasa Raf que presentan eficacia en la inhibición de proliferación celular tumoral en ensayos in vitro y/o in vivo (véase, por ejemplo, las patentes de los EE.UU. n.os 6.391.636, 6.358.932, 6.037.136, 5.717.100, 6.458.813, 6.204.467, y 6.268.391). Otras patentes y solicitudes de patente sugieren el uso de inhibidores de cinasa Raf para tratar la leucemia (véanse, por ejemplo, las patentes de los EE.UU. N.os 6.268.391 y 6.204.467, y las solicitudes de patente de los EE.UU. publicadas N.os 20020137774; 20020082192; 20010016194; y 20010006975),

o para tratar el cáncer (véanse, por ejemplo, las patentes de los EE.UU. N.os 6.358.932; 5.717.100; 6.458.813;

6.268.391 y 6.204.467, y las solicitudes de patente de los EE.UU. publicadas N.º 20010014679). En ensayos clínicos tempranos, los inhibidores de cinasa Raf-1 que también inhiben B-Raf han mostrado ser prometedores como agentes terapéuticos en terapia del cáncer (Crump, Current Pharmaceutical Design 8:2243-2248 (2002); Sebastien y col., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253 (2002)).

Los receptores tirosina-cinasas (RTK), tales como los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), son polipéptidos transmembrana que regulan el crecimiento celular del desarrollo y la diferenciación, remodelación y regeneración de tejidos adultos. Mustonen, T. y col., J. Cell Biology 129:895-898 (1995); van der Geer,

P. y col., Ann Rev. Cell Biol. 10: 251-337 (1994). Los VEGF y los miembros de la subfamilia de VEGF son capaces de inducir la permeabilidad vascular y la migración y proliferación celular endotelial, así como inducir la angiogénesis y la vasculogénesis. Ferrara, N. y col., Endocrinol. Rev. 18:4-25 (1997); Connolly, D. y col., J. Biol. Chem. 264:20017-20024 (1989); Connolly, D. y col., J. Clin. Invest. 84: 1470-1478 (1989); Leung, D. y col., Science 246:1306-1309 (1989); Plouet, J. y col., EMBO J 8:3801-3806 (1989).

La angiogénesis es el proceso por el cual se forman nuevos vasos sanguíneos en un tejido, y es crítico para el crecimiento de células cancerosas. En el cáncer, una vez que un nido de células cancerosas alcanza un cierto tamaño, aproximadamente de 1 a 2 mm de diámetro, las células cancerosas deben desarrollar un suministro de sangre para que el tumor crezca a un tamaño mayor ya que la difusión no es suficiente para suministrar las células cancerosas con suficiente oxígeno y nutrientes. Así, se espera que la inhibición de la angiogénesis mediante la inhibición de cinasas implicadas en la angiogénesis detenga el crecimiento de células cancerosas.

Una clase de compuestos que inhiben la angiogénesis, inhiben el crecimiento de tumores, tratan el cáncer, modulan la detención del ciclo celular y/o inhiben cinasas tales como Ras, Raf, B-Raf mutante, VEGFR2 (KDR, Flk-1), FGFR2/3, c-Kit, PDGFR, CSF-1R es la clase de compuestos conocidos como bencimidazolil-piridil-éteres. Se han dado a conocer procedimientos para la síntesis y el uso de diversos compuestos de bencimidazolil-piridil-éter en los documentos WO 2003/082272 y WO 2005/032548, en las solicitudes provisionales de los EE.UU. N.os 60/712.539 presentada el 30 de agosto de 2005; 60/731.591 presentada el 27 de octubre 27 de 2005; 60/774.684 presentada el 17 de febrero de 2006; 60/713.108 presentada el 30 de agosto de 2005 y 60/832.715, presentada el 21 de julio de 2006, y en la solicitud de utilidad de los EE.UU. titulada "Substituted Benzimidazoles and Methods of Their Use", presentada el 30 de agosto de 2006 (U.S.S.N. 11/513.959), y en la solicitud de utilidad de los EE.UU. titulada "Substituted Benzimidazoles and Methods of Preparation", presentada el 30 de agosto de 2006 (U.S.S.N. 11/513.745). A pesar de la excelente actividad biológica mostrada por los bencimidazolil-piridil-éteres, existen retos en la formulación de esta clase de compuestos debido a la baja solubilidad en agua de los compuestos a pH fisiológico.

Sumario

En un aspecto, la invención proporciona sales de bencimidazolil-piridil-éteres y procedimientos para preparar dichas sales. En algunas realizaciones, las sales de la invención se seleccionan para tener una solubilidad acuosa sustancialmente mejorada sobre la base libre, por ejemplo, 2 veces o más. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones, formulaciones y medicamentos de sales de bencimidazolil-piridil-éteres y procedimientos para preparar y usar tales composiciones, formulaciones y medicamentos. Las formulaciones incluyen formulaciones sólidas y líquidas de sales de {1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometilfenil)amina en forma de cápsula y comprimido, así como en formas parenterales, entre otras. Las formulaciones se pueden administrar oralmente o mediante otros procedimientos conocidos en la técnica. Las formulaciones de la invención proporcionan una mejora en la solubilidad acuosa, velocidades de disolución más rápidas y una mejora en la farmacocinética/exposición in vivo de los compuestos de bencimidazolil-piridil-éter en comparación con los compuestos no formulados, tales como la base libre y sales de los mismos. En un aspecto, la presente invención proporciona sales de {1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina. El último compuesto tiene la estructura de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

Las sales del compuesto de fórmula I incluyen sales de acetato, tosilato, succinato, lactato, malta, sulfato, maleato, citrato, clorhidrato, fosfato, etanosulfonato y metanosulfonato. En algunas realizaciones, las sales se seleccionan para tener una solubilidad mínima en solución acuosa de al menos 0,058 mg/ml.

En otro aspecto, la invención proporciona composiciones que comprenden una sal de ácido farmacéuticamente aceptable de {1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina y un tensioactivo. Mientras que muchos ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden usar como el ácido análogo en las sales de ácido de la invención, el ácido análogo de la sal de ácido normalmente tiene un pKa de 4,7 o menor de 4,7. Por ejemplo, el ácido análogo de la sal de ácido puede ser ácido acético, ácido toluenosulfónico, ácido succínico, ácido láctico, ácido málico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido etanosulfónico y ácido metanosulfónico. Se puede usar cualquier tensioactivo adecuado en composiciones y procedimientos de la invención, incluyendo, por ejemplo, tensioactivos que tienen un valor de HLB de 8 o mayor de 8. Los tensioactivos ejemplares incluyen compuestos de aceite de ricino de polioxietileno, mono- y di-ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, mezclas de mono-y di-ésteres de ácidos grasos C8-C22 de polioxietileno y gliceril mono-, di- y tri-ésteres de ácidos grasos C8-C22 de polioxietileno, succinato de d--tocoferil polietilenglicol 1000, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán, éteres de polioxietilenalquilo, dioctilsulfosuccinato de sodio, lauril sulfato de sodio, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de azúcares o una mezcla de cualquiera de dos

o... [Seguir leyendo]

1. Una sal de (1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il)-(4-trifluorometil-fenil)amina seleccionada del grupo que consiste en acetato, tosilato, succinato, lactato, malato, sulfato, maleato, citrato, clorhidrato, fosfato, etanosulfonato y metanosulfonato, y sus solvatos y/o hidratos.

2. La sal de la reivindicación 1, seleccionada de metanosulfonato de {1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazo-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina, etanosulfonato de {1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina o maleato de {1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina.

3. Una composición que comprende una sal de ácido farmacéuticamente aceptable de {1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina y un tensioactivo.

4. La composición de la reivindicación 3, en la que el ácido análogo de la sal del ácido tiene una pKa de 4,7 o menor de 4,7.

5. La composición de la reivindicación 3, en la que el ácido análogo de la sal de ácido es ácido málico, ácido cítrico,

15 ácido tartárico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido adípico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico, ácido láctico, ácido maleico, ácido ftálico, clorhidrato de creatinina, clorhidrato de piridoxina, clorhidrato de tiamina, clorhidrato de cisteína, clorhidrato de glicina, diclorhidrato de cistina, péptidos, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fosfórico, ácido fosfónico, ácido ortofosfórico, ácido clorhídrico, ácido sulfónico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, metabisulfito de sodio, fosfato de potasio monobásico, ácido polifosfórico, ácido polivinilsulfúrico, ácido polivinilsulfónico, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos.

6. La composición de la reivindicación 3, en la que el ácido análogo de la sal de ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido acético, ácido toluenosulfónico, ácido succínico, ácido láctico, ácido málico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido etanosulfónico y ácido metanosulfónico.

7. La composición de la reivindicación 3, en la que el tensioactivo tiene un valor HLB de 8 o mayor de 8.

25 8. La composición de la reivindicación 3, en la que el tensioactivo se selecciona de compuestos de aceite de ricino de polioxietileno, mono- y di-ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, mezclas de mono- y di-ésteres de ácidos grasos C8-C22 de polioxietileno y gliceril mono -, di- y triésteres de ácidos grasos C8-C22, succinato de -tocoferil polietilenoglicol 1000, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán, éteres de polioxietilenalquilo, dioctilsulfosuccinato de sodio, lauril sulfato de sodio, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de azúcares, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos.

9. La composición de la reivindicación 3, en la que el tensioactivo es aceite de ricino polioxil 35, aceite de ricino hidrogenado polioxil 40, aceite de ricino hidrogenado polioxil 60, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, polioxil 40 estearato, polioxil 150 estearato, polioxil 150 diestearato, succinato de d- -tocoferil polietilenglicol 1000, poloxámero 124, poloxámero 188, poloxámero 407, éster monolaurílico de sorbitán, éster monopalmitílico de sorbitán, éster monoestearílico de sorbitán o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos.

10. La composición de la reivindicación 3, en la que el tensioactivo es succinato de d--de tocoferil polietilenoglicol 1000, poloxámero 188, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos.

11. Un procedimiento que comprende combinar una sal de ácido farmacéuticamente aceptable de {1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina y un tensioactivo para proporcionar la composición de la reivindicación 3.

12. Un procedimiento que comprende combinar un compuesto, un ácido farmacéuticamente aceptable y un

tensioactivo para proporcionar la composición de la reivindicación 3, en el que el compuesto es 45 {1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina.

13. Uso de una sal de las reivindicaciones 1 ó 2 o la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, en la preparación de un medicamento para tratar el cáncer y/o inhibir la angiogénesis.

14. El uso de la reivindicación 13, en el que el cáncer que se va a tratar es uno o más seleccionado del grupo que consiste en cánceres de vejiga, mama, cerebro, cabeza y cuello, hígado, tracto biliar, carcinomas, leucemias linfoides aguda y crónica, leucemias mielógenas aguda y crónica, leucemias mielomonocíticas crónicas, colorrectal, gástrico, estromal gastrointestinal, glioma, linfomas, melanomas, mieloma múltiple, enfermedades mieloproliferativas, neuroendocrino, pulmón, pancreático, próstata, células renales, sarcomas y tiroides.

15. El uso de las reivindicaciones 13 y 14, en el que la sal de las reivindicaciones 1 ó 2 o la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 3-10 para un sujeto que lo necesite es para administrarse como una dosis de carga única, y después seguir con una administración de una vez, dos veces, tres veces, o cuatro veces diariamente con la proporción de dosis de carga con respecto a la dosis diaria de 3 a 20.