Una sal succinato de Formula I:**Fórmula**

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a una sal succinato de 2-((4-(1-metil-4-(piridin-4-il))-1H-pirazol-3il))fenoxi)metil)quinolina, y a un procedimiento para tratar trastornos del Sistema Nervioso Central (SNC) y otros trastornos en un mamífero, incluyendo un ser humano, administrando al mamífero la sal succinato. También se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable y la sal succinato.

Antecedentes de la Invención

Las fosfodiesterasas (PDE) son una clase de enzimas intracelulares implicadas en la hidrólisis de los nucleótidos adenosina monofosfato cíclico (AMPc) y guanosina monofosfato cíclico (GMPc) en sus nucleótidos monofosfatos respectivos. Los nucleótidos cíclicos AMPc y GMPc se sintetizan mediante adenilil y guanilil ciclasas, respectivamente y actúan como mensajeros secundarios en diversas rutas celulares.

El AMPc y GMPc funcionan como mensajeros secundarios intracelulares regulando una amplia diversidad de procesos intracelulares, particularmente en neuronas del sistema nervioso central. En neuronas, esto incluye la activación de quinasas dependientes de AMPc y GMPc y posterior fosforilación de proteínas implicadas en la regulación intensa de la transmisión sináptica así como en la diferenciación y supervivencia neuronal. La complejidad de la señalización de nucleótidos cíclicos se indica mediante la diversidad molecular de las enzimas implicadas en la síntesis y degradación del AMPc y GMPc. Al menos existen diez familias de adenilil ciclasas, dos de guanilil ciclasas y once de fosfodiesterasas. Además, se conocen diferentes tipos de neuronas que expresan isoenzimas múltiples de cada una de estas clases, y existe una buena confirmación para la compartimentación y especificidad de función para diferentes isoenzimas dentro de una neurona determinada.

Un mecanismo principal para la regulación de la señalización de nucleótidos cíclicos es por catabolismo de nucleótidos cíclicos catalizados por fosfodiesterasa. Se conocen 11 familias de fosfodiesterasas (PDE) codificadas por 21 genes diferentes. Cada gen produce típicamente variantes de empalme múltiples que contribuyen adicionalmente a la diversidad isoenzimática. Las familias de PDE se diferencian funcionalmente en base a la especificidad del sustrato nucleotídico cíclico, mecanismo (o mecanismos) de regulación y sensibilidad hacia inhibidores. Adicionalmente, las PDE se expresan diferencialmente por todo el organismo, incluyendo el sistema nervioso central. Como resultado de estas actividades enzimáticas y localización diferentes, diferentes isoenzimas de PDE pueden realizar distintas funciones fisiológicas. Además, compuestos que pueden inhibir selectivamente distintas familias o isoenzimas de PDE pueden ofrecer efectos terapéuticos particulares, pocos efectos secundarios

o ambas cosas.

La PDE10 se identifica como una única familia en base a secuencias primarias de aminoácidos y distintas actividades enzimáticas. La exploración por homología de bases de datos de EST reveló la PDE10A de ratón como el primer miembro de la familia PDE10 de las PDE (Fujishige y col., J. Biol. Chem. 274: 18438-18445, 1999; Loughney, K. y col., Gene 234: 109-117, 1999). También se ha clonado el homólogo murino (Soderling, S. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 7071-7076, 1999) y se han identificado las variantes de empalme N-terminal de los genes de rata y de ser humano (Kotera, J. y col., Biochem. Biophys. Res. Comm. 261: 551-557, 1999; Fujishige, K. y col., Eur. J. Biochem. 266: 1118-1127, 1999). Existe un alto grado de homología entre especies. La PDE10A1 de ratón es una proteína de 779 aminoácidos que hidroliza tanto el AMPc como el GMPc a AMP y GMP, respectivamente. La afinidad de la PDE10 por el AMPc (Km = 0,05 µM) es más elevada que por el GMPc (Km = 3 µM). Sin embargo, la Vmáx aproximadamente 5 veces mayor para el GMPc sobre el AMPc ha llevado a sugerir que la PDE10 es una GMPasac única inhibida por AMPc (Fujishige y col., J. Biol. Chem. 274: 18438-18445, 1999).

La familia de polipéptidos de la PDE 10 muestra un menor grado de homología de secuencia en comparación con las familias de PDE previamente identificadas y se ha demostrado que es insensible a determinados inhibidores que se sabe que son específicos para otras familias de PDE. La patente de Estados Unidos Nº 6.350.603, se incorpora en este documento por referencia.

Además la PDE10 se localiza únicamente en mamíferos en relación con otras familias de PDE. El ARNm para la PDE10 se expresa altamente sólo en los testículos y en el cerebro (Fujishige, K. y col., Eur J Biochem. 266:11181127, 1999; Soderling, S. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 7071-7076, 1999; Loughney, K. y col., Gene 234: 109-117, 1999). Estos estudios iniciales indicaron que dentro del cerebro la expresión de PDE10 es mayor en el cuerpo estriado (caudado y putamen), n. accumbens y tubérculo olfativo. Más recientemente, se ha realizado un análisis detallado del modelo de expresión del ARNm de la PDE10 (Seeger, T. F. y col., Abst. Soc. Neurosci. 26: 345.10, 2000) y de la proteína PDE10 (Menniti, F. S., Stick, C. A., Seeger, T. F., y Ryan, A. M., Immunohistochemical localization of PDE10 in the rat brain. William Harvey Research Conference 'Phosphodiesterase in Health and Disease', Porto, Portugal, 5-7 dic, 2001) en el cerebro de roedores

Se ha descrito una diversidad de usos terapéuticos para los inhibidores de la PDE, que incluye enfermedad pulmonar obstructiva, alergias, hipertensión, angina de pecho, insuficiencia cardiaca congestiva, depresión y

disfunción eréctil (documento WO 01/41807 A2, incorporado en este documento por referencia).

Breve Descripción de los Dibujos

La FIG. 1 es el modelo de difracción de rayos X en polvo de la sal succinato de 2-((4-(1-metil-4-(piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il)fenoxi)metil)quinolina.

Sumario de la Invención

La presente invención proporciona una sal succinato de 2-((4-(1-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3il)fenoxi)metil)quinolina (“sal succinato”), que se representa por la Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

Otro nombre para el compuesto de quinolina en la fórmula I es 2-[4-(1-Metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoximetil]quinolina. En general, las sales succinato pueden conocerse también como sales del ácido succínico.

La sal succinato de la presente invención es un inhibidor de PDE10 útil en el tratamiento de esquizofrenia y otras enfermedades del SNC.

Descripción Detallada de la Invención

En la presente invención, el término “sal” o la expresión “sal succinato” pretende incluir todas las formas en estado sólido que contienen ácido succínico y el compuesto de quinolina (fórmula 1) asociado en el estado sólido que incluye enlaces iónicos y/o enlaces de hidrógeno.

Durante el desarrollo del fármaco, generalmente se supone que es importante descubrir la forma cristalina más estable del fármaco. Esta forma cristalina más estable es la forma que probablemente tiene la mejor estabilidad química, y por lo tanto la semivida más larga en una formulación. La búsqueda de la forma más estable es ardua y el resultado es impredecible.

Como se usa en el presente documento, “cristalino” significa un material que tiene una estructura molecular de largo alcance, ordenada. El grado de cristalinidad de una forma cristalina puede determinarse por muchas técnicas que incluyen, por ejemplo, difracción de rayos X en polvo, absorción de humedad, calorimetría de escaneo diferencial, calorimetría en solución, microscopía de luz polarizada y propiedades de disolución.

Los compuestos orgánicos cristalinos consisten en un gran número de átomos que están dispuestos en una matriz periódica en el espacio tridimensional. La periodicidad estructural normalmente pone de manifiesto distintas propiedades físicas, tales como forma, características espectrales explícitas por la mayoría de sondas espectroscópicas (por ejemplo, difracción de rayos X, RMN infrarroja y en estado sólido). La difracción de rayos X (DRX) se reconoce como uno de los procedimientos más sensibles para determinar la cristalinidad de los sólidos. Los cristales producen máxima difracción explícita que se produce en ángulos específicos de acuerdo con las separaciones interplanares de la red cristalina, como predice la ley de Bragg. Por el contrario, los materiales amorfos no poseen orden de largo alcance. Estos, a menudo, conservan... [Seguir leyendo]

1. Una sal succinato de Fórmula I:

2. La sal de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la sal tiene picos de difracción de rayos X en polvo característicos, medidos con una radiación de cobre de 2-Theta ± 0,1º de 15,8, 21,0 y 26,6.

3. La sal de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la sal tiene picos de difracción de rayos X en polvo característicos, medidos con una radiación de cobre de 2-Theta ± 0,1º de 15,8, 16,7, 21,0, 24,2 y 26,6.

4. La sal de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la sal tiene el modelo de difracción de rayos X en polvo característico de la FIGURA 1.

5. La sal de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la sal tiene una temperatura de aparición de fusión de 184 ± 3ºC.

6. La sal de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la sal aumenta en peso menos del 0,5% a una humedad relativa de 90 ± 2% en un ensayo de absorción de humedad isotérmico (25,1 ± 0,1ºC) realizado a una humedad de aproximadamente el 1% al 90% (±2%).

7. La sal de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la sal es anhidra.

8. Una composición farmacéutica que comprende una sal succinato de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 en el que la sal succinato es cristalina.

10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de una sal succinato de fórmula I, como se describe en la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de trastornos psicóticos, trastornos delirantes y psicosis inducida por fármacos; trastornos relacionados con ansiedad, discinesias, trastornos anímicos, trastornos neurodegenerativos y drogodependencia, eficaz en el tratamiento de dichos trastornos o afecciones.

11. Una sal succinato de Fórmula I como se describe en la reivindicación 1 para su uso como un medicamento.

12. Una sal succinato de Fórmula I como se describe en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado de trastornos psicóticos, trastornos delirantes y psicosis inducida por fármacos; trastornos relacionados con ansiedad, discinesias, trastornos anímicos, trastornos neurodegenerativos.

13. Una sal succinato de Fórmula I como se describe en la reivindicación 12, en la que dicho trastorno se selecciona del grupo que consiste en: demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia multi-infarto, demencia alcohólica o demencia relacionada con otros fármacos, demencia asociada con tumores intracraneales o con traumatismo cerebral, demencia asociada a la enfermedad de Huntington o a la enfermedad de Parkinson o demencia relacionada con el SIDA; delirio; trastorno amnésico; trastorno de estrés post-traumático; retraso mental; trastorno relacionado con el aprendizaje, por ejemplo dislexia, discalculia, o un trastorno relacionado con la expresión escrita; trastorno de déficit de atención con hiperactividad, deterioro cognitivo relacionado con la edad, episodio depresivo principal de tipo leve, moderado o severo; un episodio anímico maniaco o mixto, un episodio anímico hipomaniaco,

**(Ver fórmula)**

un episodio depresivo con características atípicas; un episodio depresivo con características melancólicas; un episodio depresivo con características catatónicas; un episodio anímico postparto; depresión post-ictus; trastorno depresivo principal; trastorno distímico; trastorno depresivo menor; trastorno disfórico premenstrual; trastorno depresivo post-psicótico de esquizofrenia; un trastorno depresivo principal superpuesto a un trastorno psicótico que 5 comprende un trastorno delirante o esquizofrenia; un trastorno bipolar que comprende trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington; demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia multi-infarto, demencia relacionada con el SIDA, demencia fronto-temporal; neurodegeneración asociada con traumatismo cerebral; neurodegeneración asociada con ictus, neurodegeneración asociada con infarto cerebral; neurodegeneración inducida por hipoglucemia; neurodegeneración asociada con ataque epiléptico; neurodegeneración asociada a un envenenamiento neurotóxico; atrofia multi-sistémica de tipo paranoide, desorganizada, catatónica, indiferenciada o residual; trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo de tipo delirante o de tipo depresivo; trastorno delirante; trastorno psicótico inducido por estupefacientes; psicosis inducida por alcohol, anfetaminas, marihuana, cocaína, alucinógenos, estupefacientes para inhalar, opioídes o fenciclidina; trastorno de personalidad de tipo paranoide y trastorno de personalidad de tipo esquizoide.

14. Una sal succinato de fórmula como se describe en la reivindicación 1, eficaz para inhibir la PDE10, para su uso en el tratamiento de trastornos psicóticos, trastornos delirantes y psicosis inducida por fármacos; trastornos relacionados con ansiedad, discinesias, trastornos anímicos, trastornos neurodegenerativos y drogodependencia.