SAL ETANOLAMINA DE N-(3-METOXI-5-METILPIRAZIN-2-IL)-2-(4-[1,3,4-OXADIAZOL-2-IL]FENIL)PIRIDIN-3-SULFONAMIDA.

Sal de etanolamina de la N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4- oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida

La presente solicitud se refiere a una nueva sal de N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida (a partir de ahora "Compuesto (I)). Más específicamente la invención se refiere a la sal etanolamina de Compuesto (I) (a partir de ahora "sal de etanolamina del Compuesto (I)) y a composiciones farmacéuticas que la contienen. La invención se refiere además al uso de sal de etanolamina del Compuesto (I) en la elaboración de medicamento para uso en el tratamiento del cáncer y a métodos de tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre usando esta sal. La invención se refiere además al uso de sal de etanolamina del Compuesto (I) en la producción de Compuesto (I) durante la elaboración.

El Compuesto (I) es un antagonista de endotelina. Las endotelinas son una familia de péptidos de 21 aminoácidos endógenos que comprenden tres isoformas, endotelina-1-(ET-1), endotelina-2 y endotelina-3. Las endotelinas se forman por escisión del enlace Trp21-Val22 de sus correspondientes proendotelinas por una enzima transformadora de endotelina. Las endotelinas están entre los vasoconstrictores más potentes conocidos y tienen una larga duración característica de acción. Presentan una amplia variedad de otras actividades incluyendo la proliferación celular y mitogénesis, extravasado y quimiotaxia y también interaccionan con otros numerosos agentes vasoactivos.

Las endotelinas se desprenden de una variedad de tejidos y fuentes celulares incluyendo el endotelio vascular, el músculo liso vascular, el riñón, el hígado, el útero, las vías respiratorias, los intestinos y los leucocitos. La liberación puede estimularse por hipoxia, fuerza de cizallamiento, lesión física y una amplia variedad de hormonas y citocinas. Se han encontrado niveles elevados de endotelina en una serie de condiciones patológicas en el hombre, incluyendo los tumores malignos.

Recientemente, se han identificado antagonistas del receptor A de la endotelina como de valor potencial en el tratamiento del cáncer (Cancer Research, 56, 663-668, 15 de febrero, 1.996 y Nature Medicine, Volumen 1, Número 9, Septiembre 1.999, 944949).

El cáncer se estima que afecta a unos 10 millones de personas en el mundo. Esta cifra incluye frecuencia, prevalencia y mortalidad. Más de 4,4 millones de casos de cáncer se presentan en Asia, incluyendo 2,5 millones de casos del Este de Asia, que tiene la tasa de frecuencia más alta en el mundo. En comparación, Europa tiene 2,8 millones de casos, Norteamérica 1,4 millones de casos y África 627.000 casos.

En el Reino Unido y Estados Unidos, por ejemplo, más de una de cada tres personas desarrollará cáncer en algún momento de su vida. Se calcula que la mortalidad por cáncer en EE.UU. justifica aproximadamente 600.000 al año, aproximadamente una de cada cuatro muertes, sólo segunda después de la cardiopatía en porcentaje de todas las muertes y segunda después de los accidentes como causa de muerte de niños de 1-14 años de edad. La frecuencia estimada del cáncer en EE.UU. es ahora aproximadamente 1.380.000 nuevos casos al año, excluyendo aproximadamente 900.000 casos de cáncer de piel no melanótico (células basales y escamosas).

El cáncer también es una causa principal de morbilidad en el Reino Unido con casi 260.000 nuevos casos (excluyendo cáncer de piel de tipo no melanoma) registrados en 1.997. El cáncer es una enfermedad que afecta principalmente a la gente mayor, que se produce en el 65% de los casos en los mayores de 65. Puesto que la esperanza de vida media en el Reino Unido casi se ha duplicado desde mediados del siglo diecinueve, ha aumentado la población con riesgo de cáncer. Las tasas de muerte por otras causas de muerte, tales como la cardiopatía, han disminuido en los últimos años, mientras que las muertes por cáncer han continuado relativamente estables. El resultado es que a 1 de cada 3 personas se les diagnosticará cáncer durante su vida y 1 de cada 4 personas morirá de cáncer. En las personas menores de 75 años, las muertes por cáncer exceden a las muertes por enfermedades del sistema circulatorio, incluyendo la cardiopatía isquémica y apoplejía. En 2.000, hubo 151.200 muertes por cáncer. Aproximadamente una quinta parte (22 por ciento) de éstas fueron por cáncer de pulmón y una cuarta parte (26 por ciento) por tumores malignos del intestino grueso, mama y próstata.

En el mundo, las tasas de frecuencia y mortalidad de determinados tipos de cáncer (de estómago, mama, próstata, piel y demás) presentan grandes diferencias geográficas que se atribuyen a influencias raciales, culturales y en especial medioambientales. Hay alrededor de 200 tipos diferentes de cáncer pero los cuatro tipos principales, pulmón, mama, próstata y colorrectal, representan alrededor de la mitad de todos los casos diagnosticados en el Reino Unido y EE.UU. El cáncer de próstata es el cuarto tumor maligno más común entre los hombres en el mundo, con un cálculo de 400.000 casos nuevos diagnosticados cada año, que representan 3,9 por ciento de todos los casos nuevos de cáncer.

Las opciones actuales para tratar los tumores malignos incluyen la resección quirúrgica, la terapia con haz de radiación externo y/o la quimioterapia generalizada. Estas son parcialmente satisfactorias en algunas formas de cáncer, pero no son satisfactorias en otras. Existe una clara necesidad de nuevos tratamientos terapéuticos.

El Compuesto (I) se ejemplifica y se describe en la patente internacional WO 96/40681 como Ejemplo 36. La patente internacional WO 96/40681 reivindica los receptores de endotelina descritos en la presente memoria para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. El uso de Compuesto (I) en el tratamiento de tumores malignos y del dolor se describe en la patente internacional WO 04/018044.

El Compuesto (I) presenta la siguiente estructura:

**(Ver fórmula)**

10 En la patente internacional WO 04/018044 se describe un ensayo de unión de receptor humano de endotelina. El pIC50 (log negativo de la concentración de compuesto requerida para desplazar el 50% del ligando) para el Compuesto (I) en el receptor ETA fue de 8,27 [8,23 8,32] (n=4). El Compuesto (I) es así un excelente antagonista de endotelina.

15 La patente internacional WO 96/40681 y la patente internacional WO 04/018044 describen, en términos generales, ciertas sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en las mismas. Específicamente, se indica que las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen, por ejemplo, sales con metales alcalinos (tales como sodio, potasio o litio), metales alcalino-térreos (tales como calcio o magnesio), sales de amonio y sales con bases orgánicas que dan cationes fisiológicamente aceptables, tales como sales con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina y morfolina. Además, se indica que las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen, sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con haluros de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido

25 fosfórico y con ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. Sin embargo, en ninguna parte de la patente internacional WO 96/40681 o la patente internacional WO 04/018044 se describen sales específicas de Compuesto (I)

y en ninguna parte se describe el potencial de la formación de una sal de etanolamina del Compuesto (I).

Los presentes autores han encontrado sorprendentemente que la sal de etanolamina del Compuesto (I) es particularmente soluble comparado con la base libre de Compuesto (I) y otras sales. Los presentes autores midieron las velocidades de disolución intrínseca (las VDI) de Compuesto (I) y las de la sal sódica, sal de etanolamina, sal de amonio y el solvato de N-metilpirrolidinona de la sal de amonio y encontraron que la sal de amonio (como el solvato de N-metilpirrolidinona) fue dos veces tan soluble como la base libre, la sal de amonio fue casi tres veces igual de soluble, pero la sal de etanolamina fue casi diecisiete veces más soluble que la base libre. La sal sódica fue también más soluble que la base libre, pero la VDI exacta era difícil de medir.

Las tres sales presentaban también estabilidades claramente diferentes:

• La sal sódica es extremadamente difícil de volver a convertir en Compuesto

(I) sin el uso de ácido fuerte. Es muy estable y la RMN del protón a 400 MHz después de almacenamiento prolongado al ambiente muestra que presenta la misma resistencia y desplazamientos...

1. Sal de etanolamina de la N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4ºxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida.

2. La sal según la reivindicación 1, caracterizada además por que el 5 compuesto está en forma sustancialmente cristalina.

3. La sal según la reivindicación 2, caracterizada además por que el compuesto presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta a 8,9º, 10,9º y 18º medidos usando radiación CuKa.

4. La sal según la reivindicación 3, caracterizada además por que el compuesto presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta a 8,9º, 10,9º, 18º, 25,5º, 15,5º y 21,7º medidos usando radiación CuKa,

5. La sal según la reivindicación 4, caracterizada además por que el compuesto presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta a 8,9º, 10,9º, 18º, 25,5º, 15,5º, 21,7º, 21,2º, 24,1º y 25,9º medidos usando radiación CuKa.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, caracterizado por un patrón de

difracción de rayos X esencialmente como se define en la Figura 3 y/o en la Tabla 3: Tabla 3

7. Un procedimiento para la preparación de N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida que comprende el uso de etanolamina para desproteger un compuesto de fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

donde Pg es un grupo protector adecuado de nitrógeno;

8. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que Pg es isobutoxicarbonilo.

9. Un procedimiento para la elaboración de N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida sustancialmente en la forma de Forma 1 que comprende:

(i) el uso de etanolamina para desproteger un compuesto de fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

donde Pg es un grupo protector adecuado de nitrógeno; seguido por (ii) la 15 adición de la sal de etanolamina de la N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4ºxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida resultante a un ácido.

10. El procedimiento según la reivindicación 9, en el que Pg es isobutoxicarbonilo.

11. El procedimiento según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que el ácido es ácido acético.

12. El uso de la sal según la reivindicación 1, en la preparación de N-(3metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida.

13. El uso de la sal según la reivindicación 1 en la preparación de N-(3-metoxi5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida sustancialmente en la forma de Forma 1.

14. Una composición farmacéutica que comprende la sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

15. La sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso como medicamento.

16. El uso de la sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

17. La utilización según la reivindicación 16, en la que el cáncer, es cáncer esofágico, mieloma, cáncer hepatocelular, pancreático, cervical, tumor de ewing, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de pulmón microcítico, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, linfoma y leucemia.

18. El uso según la reivindicación 16, en el que el cáncer es cáncer de próstata.

19. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 16-18, en el que el cáncer está en un estado metastásico.

20. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 16-18, en el que el cáncer está en un estado no metastásico.

21. El uso según la reivindicación 16, en el que el cáncer es renal, de tiroides, de pulmón, de mama o de próstata, que está produciendo metástasis ósea.