Un compuesto de la fórmula: **Fórmula**

DESCRIPCIÓN CAMPO Y ANTECEDENTES

La presente invención se refiere a antiinfecciosos, antibióticos, antibióticos orales y profármacos, en particular a profármacos de sulopenem, su preparación y uso.

5 El documento US 5013729 describe el sulopenem, que es un antibiótico de amplio espectro que puede denominarse ácido (5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-3-[[(1R,3S)tetrahidro-1-oxido-3-tienil]tio]-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico. Véase también J. Org. Chem., 57, 4352-61 (1992). Otros penems y profármacos se describen por ejemplo en los documentos US 4952577;

10 US 5506225; WO 1992/003444; y WO 2004/067532. Se han realizado diversos estudios preclínicos y clínicos con sulopenem y ciertos profármacos del mismo. El sulopenem en sí no tiene una biodisponibilidad oral apreciable. El documento US 5013729 describe también profármacos de sulopenem, que incluyen el profármaco de pivaloiloximetilo de sulopenem (éster POM de sulopenem). Cuando se administró por vía oral en forma de una mezcla de dos estereoisómeros, se demostró que el éster POM presentaba biodisponibilidad oral en seres humanos. Véase Foulds y cols. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, páginas 665-671 (abril de 1991). Sin embargo, los profármacos de éster POM están asociados a la disminución de carnitina en los tejidos tras la hidrólisis y liberación de ácido piválico o ácido trimetilacético. Véase Brass, Pharmacological Reviews, 54, 589-598 (2002).

SUMARIO

La presente invención se refiere al deseo de nuevos profármacos de sulopenem que combinen uno o más de: exposición o biodisponibilidad oral elevadas, carencia de propensión a disminuir la carnitina en los tejidos, propiedades fisicoquímicas tales como cristalinidad, punto de fusión, solubilidad en agua y permeabilidad, que sean favorablemente adecuadas para la formulación y uso farmacéuticos prácticos.

**(Ver fórmula)**

En otros aspectos, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula II:

**(Ver fórmula)**

La invención incluye además las formulaciones y el uso de los compuestos para tratar o prevenir una infección bacteriana.

DESCRIPCIÓN DETALLADA 5 COMPUESTOS

La presente invención incluye los compuestos profármaco de las Fórmulas I y II, tal como se muestran y se describen anteriormente. Todos sus estereoisómeros y sus mezclas están contempladas e incluidas, tal como indican los dibujos anteriores que permiten y engloban tanto la configuración R como la S en los estereocentros.

En particular, el resto oxotiolanilo preferiblemente presenta una configuración 1R,3S, tal como se muestra a continuación.

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

Por ejemplo, se proporciona: (5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7ºxo-3-[((1R,3S)-tetrahidro-1

oxido-3-tienil]tio]-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de (2-etil-1-oxobutoxi)metilo

(Compuesto 1 en la presente memoria), que se representa a continuación:

**(Ver fórmula)**

Otro ejemplo proporciona: (5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-3-[[(1R,3S)-tetrahidro-1ºxido-3-tienil]tio]-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2carboxilato de (2-etoxi-2-metil-1

Los profármacos de la presente invención pueden ser amorfos o pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimorfos, que incluyen solvatos e hidratos. Los polimorfos de los profármacos forman parte de esta invención y pueden prepararse mediante cristalización de un profármaco de la presente invención en diversas condiciones. Los polimorfos pueden obtenerse también calentando o fundiendo un profármaco seguido de enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos puede determinarse mediante espectroscopia de RMN con muestra sólida, espectroscopia IR, calorimetría de barrido diferencial, difracción de rayos X en polvo u otras técnicas similares. Así, el nombrar un compuesto per se, está abierto a sus polimorfos que incluyen moléculas de agua o disolventes asociadas a el.

15 PREPARACIÓN Los profármacos de la presente invención pueden prepararse, por ejemplo, a partir del ácido libre de sulopenem de acuerdo con procedimientos conocidos tales como los que se describen en la presente memoria o en los documentos US 3951954; US 4234579; US 4287181; US 4452796; US 4342693; US 4348264; US 4416891; US 4457924; y US 5013729, .

20 USO Los profármacos de esta invención pueden usarse para tratar una variedad de infecciones intrahospitalarias y extrahospitalarias tales como infecciones de las vías respiratorias, quirúrgicas, del sistema nervioso central, gastrointestinales, genitourinarias, ginecológicas, de la piel y los tejidos blandos y oculares, y la neumonía extrahospitalaria en

**(Ver fórmula)**

seres humanos. La actividad antibacteriana de los profármacos puede explotarse también ventajosamente para uso preventivo. Se prefiere la administración oral. Los datos de la actividad biológica se proporcionan a continuación.

La cantidad mínima de profármaco que se administra es una cantidad terapéuticamente eficaz mínima. La cantidad máxima de profármaco que se administra es aquella cantidad que es toxicológicamente aceptable. En algunas realizaciones, la cantidad de profármaco de sulopenem que se administra es aquella que mantendrá la concentración antibiótica en plasma de sulopenem por encima de la CIM90 (concentración inhibidora mínima al 90%) (por ejemplo, aproximadamente 0,5 µg/ml o aproximadamente 1 µg/ml) de los patógenos infecciosos durante al menos aproximadamente el 30% (por ejemplo, al menos aproximadamente 3,6 horas para una administración dos veces al día o 2,4 horas para una administración de tres veces al día) del intervalo entre dosis. En algunas realizaciones, el nivel en sangre se mantiene en el nivel diana o superior al nivel diana durante al menos aproximadamente el 40% (por ejemplo, al menos aproximadamente 4,8 horas para la administración dos veces al día o 3,2 horas para la administración tres veces al día) del intervalo entre dosis.

En general, una dosis diaria del profármaco de sulopenem para adultos puede ser aproximadamente de 500 mgA (miligramos equivalentes de sulopenem) a aproximadamente 6 gA, o de aproximadamente 1 gA a aproximadamente 5 gA. Una posología del profármaco de sulopenem para adultos puede ser de aproximadamente 500 mgA a aproximadamente 1500 mgA administrados dos veces al día con intervalos de aproximadamente 12 horas. Una posología puede administrarse durante un período de aproximadamente una semana a aproximadamente dos semanas. Para ciertas infecciones, puede ser necesario o deseable usar dosis fuera de estos parámetros.

Una dosis diaria del profármaco de la presente invención puede administrarse habitualmente de 1 a 4 veces al día, normalmente en dosis iguales. En algunas realizaciones, la dosis del profármaco puede ser de aproximadamente 500 a aproximadamente 2500 mg dos veces al día o tres veces al día; de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1 g dos veces al día; o de aproximadamente 2 g dos veces al día o tres veces al día para infecciones más graves. En algunas realizaciones, la dosis puede ser de aproximadamente 7 a aproximadamente 25 mg/kg dos veces al día; de aproximadamente 17 a aproximadamente 45 mg/kg dos veces al día; o de aproximadamente 17 a aproximadamente 45 mg/kg tres veces al día.

En algunas realizaciones, el tratamiento se inicia por vía intravenosa con sulopenem mismo o con otro antibiótico y después se continúa el tratamiento con un profármaco oral de la presente invención.

Como se describe más adelante, se encontró que en seres humanos el profármaco del Compuesto 1 proporcionaba niveles en sangre superiores a 0,5 µg/ml durante entre 3,18 y 4,84 horas tras la administración oral de 1000 mg (aproximadamente 730 mg equivalentes de sulopenem) del profármaco. En un experimento diferente, se encontró que en seres humanos el profármaco del Compuesto 1 proporcionaba niveles en sangre superiores a 1 µg/ml durante entre 4,28 y 5,94 horas tras la administración oral de 2000 mg (aproximadamente 1460 mg equivalentes de sulopenem) del profármaco.

El uso del profármaco puede ser concomitante con otros agentes activos. El uso de sulopenem o profármaco de sulopenem puede ser concomitante con probenecid o un agente de actividad similar que tiene un efecto inhibidor sobre la secreción de los túbulos renales.

FORMULACIÓN

La presente invención incluye composiciones farmacéuticas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

5 2. El compuesto de la reivindicación 1, que es (5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-3[[(1R,3S)-tetrahidro-1-oxido-3-tienil]tio]-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de (2etil-1-oxobutoxi)metilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, que es (5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-3[[(1R,3S)-tetrahidro-1-oxido-3-tienil]tio]-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de (2etil-1-oxobutoxi)metilo en la forma cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual que el que se representa en las Figuras 3 y 5.

4. Un compuesto de la Fórmula:

**(Ver fórmula)**

15 5. El compuesto de la reivindicación 4, que es (5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-3[[(1R,3S)-tetrahidro-1-oxido-3-tienil]tio]-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de (2etoxi-2-metil-1-oxopropoxi)metilo.

6. El compuesto de la reivindicación 4, que es (5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-3[[(1R,3S)-tetrahidro-1-oxido-3-tienil]tio]-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de (2etoxi-2-metil-1-oxopropoxi)metilo en la forma cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual que el que se representa en las Figuras 4 y 6.

7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 formulada para la administración oral con o sin uno o más excipientes y/u otro u otros ingredientes activos.

8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y probenecid formulada para la administración oral con o sin uno o más excipientes y/u otro u otros ingredientes activos.

9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso terapéutico.

10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento de 5 infección bacteriana en un ser humano en necesidad del mismo.

11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y probenecid para el tratamiento de una infección bacteriana en un ser humano en necesidad del mismo.

12. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación

de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana en un ser humano en 10 necesidad del mismo mediante administración por vía oral.

13. El uso de la reivindicación 12, en la que el compuesto se administra por vía oral en una cantidad de aproximadamente 500 a aproximadamente 2500 mg dos veces al día o tres veces al día.

14. El uso de la reivindicación 12, en el que el compuesto se administra por vía oral en una 15 dosis de aproximadamente 7 a aproximadamente 25 mg/kg dos veces al día.

15. El uso de la reivindicación 12, en el que el compuesto se administra por vía oral en una dosis de aproximadamente 17 a aproximadamente 45 mg/kg dos veces al día o tres veces al día