Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un cáncer susceptible en el que dicho cáncer susceptible se selecciona del grupo que consiste en cáncer de ovarios y cáncer de cuello uterino

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de derivados de pirimidina, en particular 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer susceptible en el que el cáncer susceptible se selecciona del grupo que consiste en cáncer de ovarios y de cuello uterino.

Antecedentes de la invención

La quimioterapia eficaz para el tratamiento del cáncer es un objetivo continuo en el campo de la oncología. En general, el cáncer es el resultado de la alteración de la regulación de los procesos normales que controlan la división, diferenciación celular y la muerte celular apoptótica. La apoptosis (muerte celular programada) desempeña papeles esenciales en el desarrollo embrionario y la patogenia de varias enfermedades, tales como enfermedades neuronales degenerativas, enfermedades cardiovasculares y cáncer.

En el cáncer, se ha demostrado que el crecimiento de los tumores depende de la angiogénesis. La progresión de las leucemias, así como la acumulación de fluido asociado con ascitis maligna y derrames pleurales también implican factores pro-angiogénicos. (Véase Folkmann, J., J. Nat'l. Cancer Inst., 82:4-6 (1990)). En consecuencia, las vías proangiogénicas como diana es una estrategia ampliamente perseguida con el fin de proporcionar nuevas terapéuticas en estas áreas de grandes necesidades médicas no satisfechas.

Cruciales para el proceso de la angiogénesis son el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y sus receptores, denominados receptor(es) del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR). Se han identificado tres receptores de la proteína tirosina cinasa para el VEGF: VEGFR1 (Flt-1), VEGFR2 (Flk-1 y KDR), y VEGFR3 (Flt4). Estos receptores están involucrados en la angiogénesis y participan en la transducción de señal. (Mustonen, T. y col. J. Cell Biol. 129:895-898 (1995); Ferrara y Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1):4-25 (1997); McMahon, G., The Oncologist, 5(90001):3-10 (2000)). En consecuencia, se cree que el antagonismo del dominio cinasa del VEGFR bloquea la fosforilación de los residuos de tirosina y sirven alterando el inicio de la angiogénesis y otras vías de señalización mediadas por el VEGF, de modo que proporciona un potente tratamiento para muchos tipos de cáncer. Por ejemplo, Monk B. J. y col., Gynaecologic Oncology, Academic Press, London, GB, (2005) 902-905 divulgan que la angiogénesis está implicada en el desarrollo y la progresión del cáncer de ovarios y concluyen que el anticuerpo bevacizumab tiene actividad en el carcinoma ovárico epitelial y que está indicado realizar ensayos más grandes.

Sumario de la invención

Los presentes inventores han identificado nuevos procedimientos de tratamiento del cáncer que incluyen la administración de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida o una sal o solvato de la misma. En un aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer susceptible en el que dicho cáncer susceptible se selecciona del grupo que consiste en cáncer de ovarios y cáncer de cuello uterino.

Descripción detallada de la invención

Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término “neoplasia” se refiere a un crecimiento anormal de células o tejidos y se entiende que incluye crecimientos benignos, es decir crecimientos no cancerosos, y malignos, es decir crecimientos cancerosos. El término “neoplásico” quiere decir, o está relacionado con, una neoplasia.

Como se usa en la presente memoria, la expresión “cantidad eficaz” significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano buscada por, por ejemplo, un investigador o clínico. Además, el término “cantidad terapéuticamente eficaz” significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no haya recibido dicha cantidad, tenga como resultado la mejora del tratamiento, curación, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o efecto secundario,

o una disminución del índice de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye dentro de su 10 alcance cantidades eficaces para potenciar la función fisiológica normal.

Como es bien conocido en la técnica, los tumores con frecuencia son metastásicos, en cuanto a que un primer lugar (primario) del crecimiento tumoral se disemina a uno o más puntos separados anatómicamente. Como se usa en la presente memoria, la referencia a “un tumor” o “un cáncer” en un sujeto no sólo incluye el tumor primario sino también el crecimiento tumoral metastásico. La presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de varias afecciones o enfermedades. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término “tratamiento” se refiere a aliviar la afección especificada, eliminar o reducir los síntomas de la afección, ralentizar o eliminar la progresión de la afección y prevenir o retrasar la aparición inicial de la afección en un sujeto, o la reaparición de la afección en un sujeto previamente afectado. Como se usa en la presente memoria, el término “solvato” se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en la presente invención, compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos) y un disolvente. Dichos disolventes para los fines de la invención no pueden interferir con la actividad biológica del soluto. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, entre otros, agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferentemente, el disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, sin limitaciones, agua, etanol y ácido acético. Más preferentemente, el disolvente usado es agua.

Los procedimientos del tratamiento del cáncer divulgados en la presente memoria descriptiva incluyen la administración de un compuesto de fórmula (I):

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30 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una forma de realización, la sal del compuesto de fórmula (I) es una sal clorhidrato. En una forma de realización preferida, la sal del compuesto de fórmula (I) es una sal monoclorhidrato como se ilustra con la fórmula (I'). La sal monoclorhidrato del compuesto de fórmula (I) tiene el nombre químico 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida monoclorhidrato.

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En otra forma de realización preferida, la sal del compuesto de fórmula (I) es un solvato monohidrato monoclorhidrato del compuesto de fórmula (I). El solvato monoclorhidrato monohidrato del compuesto de fórmula (I) tiene el nombre químico 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil}amino)-2metilbencenosulfonamida monoclorhidrato monohidrato, como se ilustra en la fórmula (I'').

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La base libre, los sales y los solvatos del compuesto de fórmula (I) se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos de la solicitud de patente internacional nº PCT/US01/49367, presentada el 19 de diciembre de 2001 y publicada como WO 02/059110 el 1 de agosto de 2002, y la solicitud de patente internacional nº PCT/US03/19211 presentada el 17 de junio de 2003 y publicada como WO 03/106416 el 24 de diciembre de 2003.

Normalmente, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales abarcadas dentro de la expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender sales de adición de ácido derivadas de un nitrógeno sobre un sustituyente en un compuesto de la presente invención. Sales 15 representativas incluyen las sales siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glicolilarsanilato,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un cáncer susceptible en el que dicho cáncer susceptible se selecciona del grupo que consiste en cáncer de ovarios y cáncer de cuello uterino.

2. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es el compuesto de fórmula (I')

**(Ver fórmula)**

3. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es el compuesto de 10 fórmula (I'')

**(Ver fórmula)**

4. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el cáncer susceptible es cáncer de ovarios.

5. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el cáncer 15 susceptible es cáncer de cuello uterino.

6. Uso de un compuesto como se ha definido en las reivindicaciones 1-3 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer susceptible en el que dicho cáncer susceptible se selecciona del grupo que consiste en cáncer de ovarios y cáncer de cuello uterino.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el cáncer susceptible es cáncer de cuello uterino.

20 8. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el cáncer susceptible es cáncer de ovarios.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en las reivindicaciones 1-3 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de un cáncer susceptible, en el que dicho cáncer susceptible se selecciona del grupo que consiste en cáncer de ovarios y cáncer de cuello uterino.

10. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el cáncer susceptible es cáncer de ovarios.

11. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el cáncer susceptible es cáncer de cuello uterino.