POLIPÉPTIDOS HOMÓLOGOS IL-17 Y SUS UTILIZACIONES TERAPÉUTICAS.

Polipéptidos homólogos IL-17 y sus utilizaciones terapéuticas CAMPO DE LA INVENCIÓN [0001] La presente invención se refiere generalmente a la identificación y aislamiento de ADN y a la producción recombinante de polipéptidos nuevos con similitud de secuencia con la interleucina-17 y la proteína receptora interleucina-17, designada aquí como polipéptidos "PRO". 10 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0002] Las proteínas extracelulares juegan un papel importante en, entre otras cosas, la formación, la diferenciación y el mantenimiento de los organismos multicelulares. El destino de muchas células individuales, es decir, la 15 proliferación, migración, diferenciación, o la interacción con otras células, normalmente se rigen por la información recibida de otras células y/o el entorno inmediato. Esta información se suele transmitir por polipéptidos secretados (por ejemplo, factores mitogénicos, factores de supervivencia, factores citotóxicos, factores de diferenciación, neuropéptidos y hormonas) que es, a su vez, recibida e interpretada por diversos receptores de las células o proteínas de membrana. Estos polipéptidos secretados o moléculas de señalización normalmente pasan por la vía de secreción celular para llegar a su sitio de acción en el medio extracelular. [0003] Las proteínas secretadas tienen diversas aplicaciones industriales, incluyendo los productos farmacéuticos, de diagnóstico, biosensores y biorreactores. La mayoría de los fármacos de proteínas disponibles en la actualidad, tales como agentes trombolíticos, interferones, interleucinas, eritropoyetina, factores estimulantes de colonias, y 25 otras varias citoquinas, son proteínas secretoras. De sus receptores, que son proteínas de membrana, también tienen potencial como agentes terapéuticos o de diagnóstico. [0004] Las proteínas unidas a la membrana y receptores pueden desempeñar un papel importante en, entre otras cosas, la formación, la diferenciación y el mantenimiento de los organismos multicelulares. El destino de muchas células individuales, es decir, proliferación, migración, diferenciación, o interacción con otras células, normalmente 30 se rigen por la información recibida de otras células y/o el entorno inmediato. Esta información se suele transmitir por polipéptidos secretados (por ejemplo, factores mitogénica, factores de supervivencia, factores citotóxicos, factores de diferenciación, neuropéptidos y hormonas) que es, a su vez, recibida e interpretada por diversos receptores de las células o proteínas de membrana. Dichas proteínas unidas a la membrana y receptores de la célula incluyen, pero no están limitados a, los receptores de las citoquinas, receptores quinasas, fosfatasas de los receptores, los 35 receptores implicados en las interacciones célula-célula, y las moléculas de adhesina celular como selectinas e integrinas. Por ejemplo, la transducción de señales que regulan el crecimiento y la diferenciación celular está regulada en parte por la fosforilación de varias proteínas celulares. Quinasas tirosina de proteínas, enzimas que ES 2 370 423 T3 catalizan este proceso, también puede actuar como receptores del factor de crecimiento. Los ejemplos incluyen los receptores de factor de crecimiento de fibroblastos y factor de crecimiento del nervio receptor de factor. [0005] De manera similar a las proteínas secretadas, las proteínas unidas a la membrana y las moléculas de los receptores tienen diversas aplicaciones industriales, incluso como agentes farmacéuticos y de diagnóstico. Inmunoadhesinas receptoras, por ejemplo, pueden ser empleadas como agentes terapéuticos para bloquear las 45 interacciones receptor-ligando. Las proteínas unidas a la membrana también pueden ser empleadas para la detección de péptido o inhibidores de molécula pequeña potenciales de la interacción receptor/ligando relevante. [0006] Se están realizando esfuerzos tanto por la industria y el mundo académico para identificar nuevas proteínas secretadas nativas y el receptor nativo o proteínas unidas a la membrana. Muchos esfuerzos se centran en la 50 selección de las librerías de ADN recombinante de mamíferos para identificar las secuencias que codifican las nuevas proteínas secretadas. Ejemplos de procedimientos y técnicas están descritos en la literatura [ver, por ejemplo, Klein et al., Proc. Natl. Acad. Sci.., 93:7108-7113 (1996); U. S. Patent No. 5.536.637)]. [0007] En este sentido, la presente invención se refiere a la identificación de nuevos polipéptidos y receptores 55 secretados de la familia de la interleucina-17 (IL-17) que han demostrado estar relacionados con las enfermedades inmuno-mediadas e inflamatorias. Enfermedades inmunes e inflamatorias relacionadas son la manifestación o consecuencia a menudo de varias vías biológicas interconectadas bastante complejas, que en la fisiología normal son críticas para responder al ataque o lesión, iniciar la reparación del ataque o lesión, y montar la defensa innata y adquirida frente a los organismos extraños. La enfermedad o patología se produce cuando estas vías fisiológicas 60 normales causan un ataque o lesión adicional ya sea directamente relacionado con la intensidad de la respuesta, como consecuencia de la regulación anormal o excesiva estimulación, como reacción a la misma, o como una 2 combinación de éstas. [0008] Aunque la génesis de estas enfermedades a menudo involucra vías de varias etapas y a menudo caminos múltiples sistemas y vías biológicos diferentes, la intervención en los puntos críticos en una o más de estas vías 5 puede tener un efecto paliativo o terapéutico. La intervención terapéutica puede ocurrir ya sea por antagonismo de un proceso/vía de detrimento o la estimulación de un proceso/vía beneficioso. [0009] Muchas enfermedades autoinmunes relacionadas son conocidas y han sido ampliamente estudiados. Esas enfermedades incluyen son las enfermedades inflamatorios inmuno-mediadas (como la artritis reumatoide, 10 enfermedad renal inmuno-mediada, enfermedades hepatobiliares, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), psoriasis y asma), enfermedades inflamatorias no inmuno mediadas, enfermedades infecciosas, enfermedades de inmunodeficiencia, la neoplasia, etc. [0010] Los linfocitos T (células T) son un componente importante de una respuesta inmune de los mamíferos. Las 15 células T reconocen los antígenos que están asociados con una auto-molécula codificada por los genes del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). El antígeno se puede mostrar junto con las moléculas de MHC en la superficie de células que presentan antígenos, células infectadas por virus, células cancerosas, injertos, etc. El sistema de células T elimina estas células alteradas que representan una amenaza para la salud del mamífero huésped. Las células T incluyen linfocitos colaboradores T y células T citotóxicas. Las células T colaboradoras 20 proliferan de manera extensiva a raíz del reconocimiento de un complejo antígeno-MHC en la presentación de un antígeno de la célula. Las células T colaboradoras también secretan una gran variedad de citocinas, es decir, linfocinas, que desempeñan un papel central en la activación de células B, células T citotóxicas y una variedad de otras células que participan en la respuesta inmune. 25 [0011] Un acto central, tanto en las respuestas inmunes humoral y mediada por células es la activación y expansión clonal de las células T colaboradoras. La activación de células T colaboradoras se inicia por la interacción del receptor de células T (TCR) - complejo CD3 con un antígeno-MHC en la superficie de una célula que presente un antígeno. Esta interacción media en una cascada de eventos bioquímicos que inducen al descanso de células T auxiliares para entrar en un ciclo celular (el G0 a la transición G1) y resulta en la expresión de un receptor de alta 30 afinidad para IL-2 y algunas veces IL-4. La célula T activada avanza a través del ciclo proliferando y diferenciándose en las células de memoria o células efectoras. [0012] Además de las señales mediadas por el TCR, la activación de células T implica coestimulación adicional inducida por citocinas liberadas por las células que presentan antígenos o por medio de interacciones con las 35 moléculas unidas a la membrana de la célula que presenta el antígeno y la célula T. Las citocinas IL-1 e IL-6 se ha demostrado que proporcionan una señal de coestimuladora. Además, la interacción entre la molécula B7 expresada en la superficie de células presentadoras de un antígeno y moléculas CD28 y CTLA-4 expresadas en la superficie de las células T efectúan la activación de células T. Las células T activadas expresan un mayor número de moléculas de adhesión celular, como el ICAM-1, integrinas, VLA-4, LFA-1, CD56, etc. [0013] La proliferación de células T en... [Seguir leyendo]

1. Anticuerpo que se une a un polipéptido que tiene al menos un 80% de identidad en la secuencia de aminoácidos con: a) residuos 1 o Y a Z o 705 del polipéptido mostrado en la figura 14, siendo Y cualquier número de 16 a 26 y siendo Z cualquier número de 447 a 457; o b) la secuencia de aminoácidos codificada por la secuencia codificante de longitud completa del ADNc depositado bajo el número de acceso ATCC PTA-1535; y que es capaz de inhibir la unión de dicho polipéptido a un polipéptido PRO20110 que tiene la SEC ID NO:10. 2. Molécula de ácido nucleico de triple hélice que inhibe la expresión de un polipéptido que tiene al menos un 80% de identidad en la secuencia de aminoácidos con: a) residuos 1 o Y a Z o 705 del polipéptido mostrado en la figura 14, siendo Y cualquier número de 16 a 26 y siendo Z cualquier número de 447 a 457; o b) la secuencia de aminoácidos codificada por la secuencia codificante de longitud completa del ADNc depositado bajo el número de acceso ATCC PTA-1535. 3. Composición que comprende el anticuerpo según la reivindicación 1 o la molécula de triple hélice según la reivindicación 2 en combinación con un portador. 4. Composición según la reivindicación 3, donde el portador es farmacéuticamente aceptable. 25 5. Antagonista de un polipéptido que tiene al menos un 80% de identidad en la secuencia de aminoácidos con: a) residuos 1 o Y a Z o 705 del polipéptido mostrado en la figura 14, siendo Y cualquier número de 16 a 26 y siendo Z cualquier número de 447 a 457; o 30 b) la secuencia de aminoácidos codificada por la secuencia codificante de longitud completa del ADNc depositado bajo el número de acceso ATCC PTA-1535; para utilizar en un método de tratamiento de una enfermedad relacionada con el sistema inmune, donde dicho antagonista es una molécula antisentido, ribozima o de triple hélice o un anticuerpo capaz de inhibir la unión de dicho polipéptido a un polipéptido PRO20110 que tiene la SEC ID NO:10. 6. Antagonista de un polipéptido que tiene al menos un 80% de identidad en la secuencia de aminoácidos con: a) residuos 1 o Y a Z o 705 del polipéptido mostrado en la figura 14, siendo Y cualquier número de 16 a 26 y siendo Z cualquier número de 447 a 457; o 40 b) la secuencia de aminoácidos codificada por la secuencia codificante de longitud completa del ADNc depositado bajo el número de acceso ATCC PTA-1535; para utilizar en la modulación de la respuesta inflamatoria, donde el antagonista es un anticuerpo que se una a dicho polipéptido o una molécula antisentido, ribozima o de triple hélice. 7. Anticuerpo según la reivindicación 1, composición según la reivindicación 3 ó 4, o antagonista para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, donde dicho anticuerpo es un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo humanizado, fragmento de anticuerpo o un anticuerpo de cadena única. 8. Método de identificación de un compuesto que inhibe la actividad de un polipéptido PRO20040, comprendiendo dicho método poner en contacto células que normalmente expresan una función inmune en respuesta a dicho polipéptido con (a) dicho polipéptido y (b) un compuesto candidato, y determinar la falta de respuesta a la función inmune por dicha célula a (a), donde dicho polipéptido PRO20040 tiene al menos un 80% de identidad en la secuencia de aminoácidos con: ES 2 370 423 T3 a) residuos 1 o Y a Z o 705 del polipéptido mostrado en la figura 14, siendo Y cualquier número de 16 a 26 y siendo Z cualquier número de 447 a 457; o b) la secuencia de aminoácidos codificada por la secuencia codificante de longitud completa del ADNc depositado bajo el número de acceso ATCC PTA-1535. 111 9. Método de identificación de un compuesto que inhibe la unión de un polipéptido PRO20040 y un polipéptido PRO20110, comprendiendo dicho método poner en contacto un polipéptido PRO20040 y un polipéptido PRO20110 bajo condiciones que permiten su unión, y valorar dicha unión en presencia o ausencia de un compuesto de prueba; donde dicho polipéptido PRO20110 tiene al menos un 80% de identidad en la secuencia de aminoácidos con los 5 residuos 1 o X a 163 del polipéptido mostrado en la figura 10, siendo X cualquier número de 26 a 36; y donde dicho polipéptido PRO20040 tiene al menos un 80% de identidad en la secuencia de aminoácidos con: a) residuos 1 o Y a Z o 705 del polipéptido mostrado en la figura 14, siendo Y cualquier número de 16 a 26 y siendo Z cualquier número de 447 a 457; o 10 b) la secuencia de aminoácidos codificada por la secuencia codificante de longitud completa del ADNc depositado bajo el número de acceso ATCC PTA-1535. 10. Método de identificación de un compuesto que inhibe la expresión de un gen que codifica un polipéptido PRO20040, comprendiendo dicho método poner en contacto células que normalmente expresan dicho polipéptido 15 con un compuesto candidato, y determinar la falta de expresión de dicho gen, donde dicho polipéptido PRO20040 tiene al menos un 80% de identidad en la secuencia de aminoácidos con: a) residuos 1 o Y a Z o 705 del polipéptido mostrado en la figura 14, siendo Y cualquier número de 16 a 26 y siendo Z cualquier número de 447 a 457; o 20 b) la secuencia de aminoácidos codificada por la secuencia codificante de longitud completa del ADNc depositado bajo el número de acceso ATCC PTA-1535. 11. Método según la reivindicación 10, donde dicho compuesto candidato es un ácido nucleico antisentido. 25 12. Método de detección de un polipéptido PRO20110 en una muestra sospechosa de contener un polipéptido PRO20110, comprendiendo dicho método poner en contacto dicha muestra con un polipéptido PRO20040 y determinar la formación de un conjugado de polipéptidos PRO20110/ PRO20040 en dicha muestra, donde la formación de dicho conjugado es indicativa de la presencia de un polipéptido PRO20110 en dicha muestra, donde: dicho polipéptido PRO20110 tiene al menos un 80%de identidad en la secuencia de aminoácidos con residuos 1 o X 30 a 163 del polipéptido mostrado en la figura 10, siendo X cualquier número de 26 a 36; y donde dicho polipéptido PRO20040 tiene al menos un 80% de identidad en la secuencia de aminoácidos con: a) residuos 1 o Y a Z o 705 del polipéptido mostrado en la figura 14, siendo Y cualquier número de 16 a 26 y siendo Z cualquier número de 447 a 457; 35 b) la secuencia de aminoácidos codificada por la secuencia codificante de longitud completa del ADNc depositado bajo el número de acceso ATCC PTA-1535. ES 2 370 423 T3 13. Método de detección de un polipéptido PRO20040 en una muestra sospechosa de contener un polipéptido PRO20040, comprendiendo dicho método poner en contacto dicha muestra con un polipéptido PRO20110 y 40 determinar la formación de un conjugado de polipéptidos PR020110/PRO20040 en dicha muestra, donde la formación de dicho conjugado es indicativa de la presencia de un polipéptido PRO20040 en dicha muestra, donde: dicho polipéptido PRO20110 tiene al menos un 80%de identidad en la secuencia de aminoácidos con residuos 1 o X a 163 del polipéptido mostrado en la figura 10, siendo X cualquier número de 26 a 36; 45 y donde dcho polipéptido PRO20040 tiene al menos un 80% de identidad en la secuencia de aminoácidos con: a) residuos 1 o Y a Z o 705 del polipéptido mostrado en la figura 14, siendo Y cualquier número de 16 a 26 y siendo Z cualquier número de 447 a 457; o 50 b) la secuencia de aminoácidos codificada por la secuencia codificante de longitud completa del ADNc depositado bajo el número de acceso ATCC PTA-1535. 14. Método según la reivindicación 12 o la reivindicación 13, donde dicha muestra comprende células sospechosas de expresar dicho polipéptido. 55 15. Método según la reivindicación 12, donde dicho polipéptido PRO20040 está marcado con un marcador detectable, o según la reivindicación 13, donde dicho polipéptido PRO20110 está marcado con un marcador detectable. 16. Método según la reivindicación 12, donde dicho polipéptido PRO20040 está unido a un soporte sólido, o según la 60 reivindicación 13, donde dicho polipéptido PRO20110 está unido a un soporte sólido. 112 17. Método ex vivo de unión de una molécula bioactiva con una célula que expresa un polipéptido PRO20110, comprendiendo dicho método poner en contacto dicha célula con un polipéptido PRO20040 que está unido a dicha molécula bioactiva y que permite que dichos polipéptidos PRO20110 y PRO20040 se unan entre sí, uniendo así dichas moléculas bioactivas con dicha célula, donde: dicho polipéptido PRO20110 tiene al menos un 80% de identidad en la secuencia de aminoácidos con residuos 1 o X a 163 del polipéptido mostrado en la figura 10, siendo X cualquier número de 26 a 36; y donde dicho polipéptido PRO20040 tiene al menos un 80% de identidad en la secuencia de aminoácidos con: a) residuos 1 o Y a Z o 705 del polipéptido mostrado en la figura 14, siendo Y cualquier número de 16 a 26 y siendo Z cualquier número de 447 a 457; o b) la secuencia de aminoácidos codificada por la secuencia codificante de longitud completa del ADNc depositado bajo el número de acceso ATCC PTA-1535. 18. Método ex vivo de unión de una molécula bioactiva con una célula que expresa un polipéptido PRO20040, comprendiendo dicho método poner en contacto dicha célula con un polipéptido PRO20110 que está unido a dicha molécula bioactiva y que permite que dichos polipéptidos PRO20110 y PRO20040 se unan entre sí, uniendo así dichas moléculas bioactivas con dicha célula, donde: dicho polipéptido PRO20110 tiene al menos un 80% de identidad en la secuencia de aminoácidos con residuos 1 o X a 163 del polipéptido mostrado en la figura 10, siendo X cualquier número de 26 a 36; y donde dicho polipéptido PRO20040 tiene al menos un 80% de identidad en la secuencia de aminoácidos con: a) residuos 1 o Y a Z o 705 del polipéptido mostrado en la figura 14, siendo Y cualquier número de 16 a 26 y siendo 25 Z cualquier número de 447 a 457; o b) la secuencia de aminoácidos codificada por la secuencia codificante de longitud completa del ADNc depositado bajo el número de acceso ATCC PTA-1535. 19. Método según la reivindicación 17 o la reivindicación 18, donde dicha molécula bioactiva es una toxina, un 30 radiomarcador o un anticuerpo. 20. Método según la reivindicación 19, donde dicha molécula bioactive provoca la muerte de dicha célula. 35 21. Método ex vivo de modulación de al menos una actividad biológica de una célula que expresa un polipéptido PRO20110, comprendiendo dicho método poner en contacto dicha célula con un polipéptido PRO20040, mediante lo cual dicho polipéptido PRO20040 se une a dicho polipéptido PRO20110, modulando así al menos una actividad biológica de dicha célula, donde: dicho polipéptido PRO20110 tiene al menos un 80% de identidad en la secuencia de aminoácidos con los residuos 1 40 o X a 163 del polipéptido mostrado en la figura 10, siendo X cualquier número de 26 a 36; donde dicho polipéptido PRO20040 tiene al menos un 80% de identidad en la secuencia de aminoácidos con: a) residuos 1 o Y a Z o 705 del polipéptido mostrado en la figura 14, siendo Y cualquier número de 16 a 26 y siendo Z cualquier número de 447 a 457; o 45 b) la secuencia de aminoácidos codificada por la secuencia codificante de longitud completa del ADNc depositado bajo el número de acceso ATCC PTA-1535 ES 2 370 423 T3 y donde dicha actividad biológica es una función inmune, o donde dicha célula se muere. 50 22. Método ex vivo de modulación de al menos una actividad biológica de una célula que expresa un polipéptido PRO20040, comprendiendo dicho método poner en contacto dicha célula con un polipéptido PRO20110, mediante lo cual dicho polipéptido PRO20110 se une a dicho polipéptido PRO20040, modulando así al menos una actividad biológica de dicha célula, donde: 55 dicho polipéptido PRO20110 tiene al menos un 80% de identidad en la secuencia de aminoácidos con los residuos 1 o X a 163 del polipéptido mostrado en la figura 10, siendo X cualquier número de 26 a 36; donde dicho polipéptido PRO20040 tiene al menos un 80% de identidad en la secuencia de aminoácidos con: a) residuos 1 o Y a Z o 705 del polipéptido mostrado en la figura 14, siendo Y cualquier número de 16 a 26 y siendo 60 Z cualquier número de 447 a 457; 113 b) la secuencia de aminoácidos codificada por la secuencia codificante de longitud completa del ADNc depositado bajo el número de acceso ATCC PTA-1535; y donde dicha actividad biológica es una función inmune, o donde dicha célula se muere. 23. Polipéptido PRO20110 para utilizar en un método de tratamiento que comprende unir una molécula bioactiva a una célula que expresa un polipéptido PRO20040 o modular al menos una actividad biológica de una célula que expresa un polipéptido PRO20040, donde dicha actividad biológica es una función inmune, y donde dichos PRO2011 y PRO20040 son tal como se han definido en la reivindicación 22. 24. Polipéptido PRO20040 para utilizar en un método de tratamiento que comprende unir una molécula bioactiva a una célula que expresa un polipéptido PRO20110 o modular al menos una actividad biológica de una célula que expresa un polipéptido PRO20110, donde dicha actividad biológica es una función inmune, y donde dichos PRO20110 y PRO20040 son tal como se han definido en la reivindicación 22. 25. Polipéptido PR020110 o polipéptido PRO20040 para utilizar según la reivindicación 23 ó 24, donde dicha molécula bioactiva es una toxina, un radiomarcador o un anticuerpo. ES 2 370 423 T3 26. Polipéptido PR020110 o polipéptido PRO20040 para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, donde dicha molécula bioactiva provoca la muerte de la célula. 114 ES 2 370 423 T3 FIGURA 1 FIGURA 2 FIGURA 3 ES 2 370 423 T3 FIGURA 5 116 ES 2 370 423 T3 117 ES 2 370 423 T3 FIGURA 7 118 ES 2 370 423 T3 FIGURA 9 119 ES 2 370 423 T3 ES 2 370 423 T3 121 ES 2 370 423 T3 122 ES 2 370 423 T3 123 ES 2 370 423 T3 124 ES 2 370 423 T3 ES 2 370 423 T3 126 ES 2 370 423 T3 127 ES 2 370 423 T3 128 ES 2 370 423 T3 129 ES 2 370 423 T3 ES 2 370 423 T3 131 ES 2 370 423 T3 132 ES 2 370 423 T3 133 ES 2 370 423 T3 134 ES 2 370 423 T3 ES 2 370 423 T3 136 ES 2 370 423 T3 137 ES 2 370 423 T3 138 ES 2 370 423 T3 139 ES 2 370 423 T3 ES 2 370 423 T3 141 ES 2 370 423 T3 142 ES 2 370 423 T3 143 ES 2 370 423 T3 144 ES 2 370 423 T3 ES 2 370 423 T3 146 ES 2 370 423 T3 147 ES 2 370 423 T3 148 ES 2 370 423 T3 149 ES 2 370 423 T3 ES 2 370 423 T3 151 ES 2 370 423 T3 152 ES 2 370 423 T3 153 ES 2 370 423 T3 154 ES 2 370 423 T3 ES 2 370 423 T3 156