Compuestos de poliarilcarboxamida de fórmula (I) los N-óxidos,

las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquími-camente isómeras de los mismos, en donde- Z1 se selecciona de (CH2)n en donde n es 1 a 3, CH2CH2O y OCH2CH2; - Z2 es (CH2)m en donde m es 1 ó 2; - X1 representa O, CH2, CO, NH, CH2O, OCH2, CH2S, SCH2 o un enlace directo; - X2 y X3 se seleccionan cada uno independientemente de CH, N y un átomo de carbo-no sp2;- R1 es hidrógeno o C1-4alquilo; - Ar1 es un anillo aromático seleccionado de fenilo, naftalenilo, piridinilo, pirazinilo, piri-midinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo y tienilo, sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes R3;- Ar2 es un anillo aromático seleccionado de fenilo, naftalenilo, piridinilo, pirazinilo, piri-midinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo y tienilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyen-tes R4; - cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente de C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, halo, trifluorometilo; - cada R4 se selecciona independientemente de C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, halo, hidroxi, mercapto, ciano, nitro, C1-4alquiltio o polihaloC1-6-alquilo, amino, C1-4alquilamino y di(C1-4alquil)amino; - p1 y p2 son cada uno 0 a 2;- p3 es 0 a 3; - X1 y R4, considerados junto con los anillos aromáticos Ar1 y Ar2 a los cuales están unidos, pueden formar un grupo fluoren-1-ilo o fluoren-4-ilo; - A representa un C1-6alcanodiílo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de arilo, heteroarilo y C3-10cicloalquilo; o cuando X3 es CH, A puede representar también un átomo de nitrógeno sustituido con hidrógeno, C1-10alquilo, arilo, heteroarilo, aril C1-10alquilo, heteroaril C1-10alquilo o C3-10cicloalquilo; - B representa hidrógeno; C1-10alquilo; arilo o heteroarilo sustituido cada uno opcional-mente con un grupo seleccionado de halo, ciano, nitro, C1-4alquiloxi, amino, C1-10alquilamino, di(C1-10alquil)amino, C1-10acilo, C1-10alquiltio, C1-10alcoxicarbonilo, C1-10alquilaminocarbonilo y di(C1-10alquil)aminocarbonilo, arilC1-10alquilo, heteroa-rilC1-10alquilo; C3-10cicloalquilo; polihaloC1-6alquilo; C3-6alquenilo; C3-8 alquinilo; NR6R7; o OR8; - R6 y R7 representan cada uno independientemente hidrógeno, C1-10alquilo, arilo o heteroarilo sustituido cada uno opcionalmente con un grupo seleccionado de halo, ciano, C1-4alquiloxi, amino, C1-10alquilamino, di(C1-10alquil)amino, C1-10acilo, C1-10alquiltio, C1-10alquilaminocarbonilo y di(C1-10alquil)aminocarbonilo; 10 arilC1-10alquilo, heteroarilC1-10alquilo; C3-10cicloalquilo; C7-10policicloalquilo, poliha-loC1-6alquilo; C3-8 alquenilo; C3-8 alquinilo, benzo-C5-8cicloalquilo condensado, y en donde R6 y R7, considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un radical heterocíclico C4-8 saturado; - R8 representa C1-10alquilo, arilo o heteroarilo sustituido cada uno opcionalmente con un grupo seleccionado de halo, ciano, nitro, C1-4alquiloxi, amino, C1-10alquilamino, di(C1-10alquil)amino, C1-10acilo, C1-10alquiltio, C1-10alquilaminocarbonilo y di(C1-10alquil)aminocarbonilo; arilC1-10alquilo, heteroarilC1-10alquilo; C3-10cicloalquilo; C7-10policicloalquilo, polihaloC1-6alquilo; C3-8 alquenilo; C3-8 alquinilo; o benzo-C5-8cicloalquilo condensado:con la salvedad de que cuando Ar1 y Ar2 son fenilo, X2 y X3 son N, Z1 es (CH2)n en donde n es 2, Z2 es (CH2)m en donde m es 2, X1 es un enlace directo, R1 es hidróge-no; p1 y p2 son 0, R4 es trifluorometilo y A es C1-6alcanodiílo sustituido con fenilo, en-tonces B no puede representar metilo, fenilo, NR6R7 en donde R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, trifluoroetilo o 2-metil-piridina, u OR8 en donde R8 es metilo

La presente invención se refiere a nuevas poliarilcarboxamidas que tienen actividad inhibi-dora de la apolipoproteína B y actividad concomitante de reducción de los lípidos. La inven-ción se refiere adicionalmente a métodos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos así como al uso de dichos compuestos 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hiperlipidemia, obesidad y diabetes tipo II.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La obesidad es la causa de una multitud de problemas sanitarios graves tales como el co-mienzo de la diabetes en los adultos y la enfermedad cardiaca. Además, la pérdida de peso 10 está convirtiéndose en una obsesión entre una proporción creciente de la población huma-na.

La relación causal entre hipercolesterolemia, particularmente la asociada con concentracio-nes elevadas en plasma de lipoproteínas de baja densidad (a las que se hace referencia en lo sucesivo como LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (a las que se hace referencia 15 en lo sucesivo como VLDL), y ateroesclerosis y/o enfermedad cardiovascular prematuras está reconocida generalmente en la actualidad. Sin embargo, en la actualidad se dispone de un número limitado de fármacos para el tratamiento de la hiperlipidemia. Los fármacos utili-zados fundamentalmente para el tratamiento de la hiperlipidemia incluyen resinas secues-trantes de ácidos biliares tales como colestiramina y colestipol, derivados del ácido fíbrico 20 tales como bezafibrato, clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato y gemfibrozil, ácido nicotínico e inhibidores de la síntesis del colesterol tales como los inhibidores de la HMG coenzima-A reductasa. La inconveniencia de la administración (una forma granular a dispersar en agua o zumo de naranja) y los importantes efectos secundarios (molestias gastrointestinales y estreñimiento) de las resinas secuestrantes de los ácidos biliares constituyen inconvenien-25 tes importantes. Los derivados del ácido fíbrico inducen una reducción moderada (de 5 a 25%) del colesterol LDL (excepto en pacientes hipertrigliceridémicos en los cuales inicial-mente los niveles bajos tienden a aumentar) y, aunque usualmente bien tolerados, adolecen de efectos secundarios que incluyen potenciación de la warfarina, prurito, fatiga, dolor de cabeza, insomnio, miopatía dolorosa reversible y rigidez en grupos de músculos grandes, 30 impotencia y función renal deteriorada. El ácido nicotínico es un agente poderoso de reduc-ción de los lípidos que da como resultado una disminución en el colesterol LDL de 15 a 40% en el colesterol LDL (e incluso 45 a 60% cuando se combina con una resina secuestrante de los ácidos biliares), pero con una elevada incidencia de efectos secundarios molestos rela-cionados con la acción vasodilatadora asociada con el fármaco, tales como dolor de cabeza, 35 enrojecimiento cutáneo, palpitaciones, taquicardia y síncopes ocasionales, así como otros efectos secundarios tales como molestias gastrointestinales, hiperucemia y deterioro de la tolerancia a la glucosa. Entre la familia de los inhibidores de la HMG coenzima-A reductasa,

lovastatina y sinvastatina son ambos profármacos inactivos que contienen un anillo lactona que se hidroliza en el hígado para formar el derivado hidroxi-ácido activo correspondiente. Por inducir una reducción del colesterol LDL de 35 a 45%, los mismos son generalmente bien tolerados con escasa incidencia de efectos secundarios menores. No obstante, persiste todavía necesidad de nuevos agentes de reducción de los lípidos con eficiencia mejorada 5 y/o que actúen por otros mecanismos distintos de los fármacos arriba mencionados.

Las lipoproteínas del plasma son complejos solubles en agua de peso molecular alto forma-dos a partir de lípidos (colesterol, triglicéridos, fosfolípidos) y apolipoproteínas. Cinco clases principales de lipoproteínas que difieren en la proporción de lípidos y el tipo de apolipopro-teína, todas las cuales tienen su origen en el hígado y/o el intestino, han sido definidas de 10 acuerdo con su densidad (como se mide por ultracentrifugación). Las mismas incluyen LDL, VLDL, lipoproteínas de densidad intermedia (a las que se hace referencia en esta memoria en lo sucesivo como IDL), lipoproteínas de alta densidad (a las que se hace referencia en lo sucesivo en esta memoria como HDL) y quilomicrones. Han sido identificadas 10 apolipo-proteínas principales del plasma humano. VLDL, que es secretada por el hígado y contiene 15 apolipoproteína B (a la que se hace referencia en lo sucesivo en esta memoria como Apo-B), sufre degradación a LDL que transporta del 60 al 70% del colesterol total en el suero. Apo-B es también el componente proteínico principal de LDL. El aumento de LDL-colesterol en suero, debido a síntesis excesiva o metabolismo reducido, está relacionado causalmente con la ateroesclerosis. En contraste, las apolipoproteínas de alta densidad (a las que se 20 hace referencia en lo sucesivo en esta memoria como HDL), que contienen apolipoproteína A1, tienen un efecto protector y están correlacionadas inversamente con el riesgo de una enfermedad cardiaca coronaria. La relación HDL/LDL es por tanto un método conveniente de evaluar el potencial aterogénico del perfil de lípidos en plasma de un individuo.

Las dos isoformas de apolipoproteína (Apo)B, Apo B-48 y Apo B-100, son proteínas impor-25 tantes en el metabolismo de las apolipoproteínas humanas. La Apo B48, así denominada porque parece tener aproximadamente el 48% del tamaño de Apo B-100 en geles de dode-cil-sulfato de sodio-poliacrilamida, es sintetizada por el intestino en los humanos. Apo B-48 es necesaria para el ensamblaje de los quilomicrones y por consiguiente tiene un papel obligado en la absorción intestinal de las grasas de la dieta. Apo B-100, que se produce en 30 el hígado en los humanos, es necesaria para la síntesis y secreción de VLDL. Las LDL, que contienen aproximadamente las dos terceras partes del colesterol en el plasma humano, son productos metabólicos de VLDL. Apo B-100 es virtualmente el único componente pro-teínico de las LDL. Concentraciones elevadas de Apo B-100 y LDL colesterol en plasma son factores de riesgo reconocidos para el desarrollo de la enfermedad ateroesclerótica de las 35 arterias coronarias.

Un gran número de enfermedades genéticas y adquiridas pueden dar como resultado hiper-lipidemia. Las mismas pueden clasificarse en estados hiperlipidémicos primarios y secunda-

rios. Las causas más comunes de las hiperlipidemias secundarias son diabetes mellitus, abuso de alcohol, drogas, hipotiroidismo, insuficiencia renal crónica, síndrome nefrótico, colestasis y bulimia. Las hiperlipidemias primarias se han clasificado también en hipercoles-terolemia común, hiperlipidemia familiar combinada, hipercolesterolemia familiar, hiperlipi-demia residual, síndrome de quilomicronemia e hipertrigliceridemia familiar. 5

Se sabe que la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos (a la que se hace referencia en lo sucesivo como MTP) cataliza el transporte de triglicéridos y colesteril-ésteres con preferencia a fosfolípidos tales como fosfatidilcolina. Fue demostrado por D. Sharp et al., Nature (1993) 365:65, que el defecto causante de la abetalipoproteinemia se encuentra en el gen MTP. Esto indica que la MTP es necesaria para la síntesis de lipopro-10 teínas que contienen Apo-B, tales como VLDL, el precursor de LDL. De ello se sigue que un inhibidor de MTP podría inhibir la síntesis de VLDL y LDL, reduciendo con ellos los niveles de VLDL, LDL, colesterol y triglicéridos en humanos. Inhibidores de MTP han sido consig-nados en la solicitud de patente de Canadá No. 2.091.102 y en WO 96/26205. Inhibidores de MTP pertenecientes a la clase de las poliarilcarboxamidas han sido consignados también 15 en la patente U.S. No. 5760246 así como en WO-96/40640, WO-98/27979, WO-00/32582 y WO-00/192441.

Una de las metas de la presente invención es proporcionar un tratamiento mejorado para pacientes que sufren obesidad o ateroesclerosis, especialmente ateroesclerosis coronaria y más generalmente trastornos que están relacionados con ateroesclerosis, tales como en-20 fermedad cardiaca isquémica, enfermedad vascular periférica y enfermedad vascular cere-bral. Otro objetivo de la presente invención es causar regresión de la ateroesclerosis e inhibir sus consecuencias clínicas, particularmente morbilidad y mortalidad.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención está basada en el descubrimiento inesperado de que una clase de 25 nuevos compuestos de poliarilcarboxamida actúa como...

1. Compuestos de poliarilcarboxamida de fórmula (I)

los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquími-camente isómeras de los mismos, en donde 5

- Z1 se selecciona de (CH2)n en donde n es 1 a 3, CH2CH2O y OCH2CH2;

- Z2 es (CH2)m en donde m es 1 ó 2;

- X1 representa O, CH2, CO, NH, CH2O, OCH2, CH2S, SCH2 o un enlace directo;

- X2 y X3 se seleccionan cada uno independientemente de CH, N y un átomo de carbo-no sp2; 10

- R1 es hidrógeno o C1-4alquilo;

- Ar1 es un anillo aromático seleccionado de fenilo, naftalenilo, piridinilo, pirazinilo, piri-midinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo y tienilo, sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes R3; 15

- Ar2 es un anillo aromático seleccionado de fenilo, naftalenilo, piridinilo, pirazinilo, piri-midinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo y tienilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyen-tes R4;

- cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente de C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, 20 halo, trifluorometilo;

- cada R4 se selecciona independientemente de C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, halo, hidroxi, mercapto, ciano, nitro, C1-4alquiltio o polihaloC1-6-alquilo, amino, C1-4alquilamino y di(C1-4alquil)amino;

- p1 y p2 son cada uno 0 a 2; 25

- p3 es 0 a 3;

- X1 y R4, considerados junto con los anillos aromáticos Ar1 y Ar2 a los cuales están unidos, pueden formar un grupo fluoren-1-ilo o fluoren-4-ilo;

- A representa un C1-6alcanodiílo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de arilo, heteroarilo y C3-10cicloalquilo; o cuando X3 es CH, A puede representar también 30 un átomo de nitrógeno sustituido con hidrógeno, C1-10alquilo, arilo, heteroarilo, aril C1-10alquilo, heteroaril C1-10alquilo o C3-10cicloalquilo;

- B representa hidrógeno; C1-10alquilo; arilo o heteroarilo sustituido cada uno opcional-mente con un grupo seleccionado de halo, ciano, nitro, C1-4alquiloxi, amino, C1-10alquilamino, di(C1-10alquil)amino, C1-10acilo, C1-10alquiltio, C1-10alcoxicarbonilo, C1-10alquilaminocarbonilo y di(C1-10alquil)aminocarbonilo, arilC1-10alquilo, heteroa-rilC1-10alquilo; C3-10cicloalquilo; polihaloC1-6alquilo; C3-6alquenilo; C3-8 alquinilo; 5 NR6R7; o OR8;

- R6 y R7 representan cada uno independientemente hidrógeno, C1-10alquilo, arilo o heteroarilo sustituido cada uno opcionalmente con un grupo seleccionado de halo, ciano, C1-4alquiloxi, amino, C1-10alquilamino, di(C1-10alquil)amino, C1-10acilo, C1-10alquiltio, C1-10alquilaminocarbonilo y di(C1-10alquil)aminocarbonilo; 10 arilC1-10alquilo, heteroarilC1-10alquilo; C3-10cicloalquilo; C7-10policicloalquilo, poliha-loC1-6alquilo; C3-8 alquenilo; C3-8 alquinilo, benzo-C5-8cicloalquilo condensado, y en donde R6 y R7, considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un radical heterocíclico C4-8 saturado;

- R8 representa C1-10alquilo, arilo o heteroarilo sustituido cada uno opcionalmente con 15 un grupo seleccionado de halo, ciano, nitro, C1-4alquiloxi, amino, C1-10alquilamino, di(C1-10alquil)amino, C1-10acilo, C1-10alquiltio, C1-10alquilaminocarbonilo y di(C1-10alquil)aminocarbonilo; arilC1-10alquilo, heteroarilC1-10alquilo; C3-10cicloalquilo; C7-10policicloalquilo, polihaloC1-6alquilo; C3-8 alquenilo; C3-8 alquinilo; o benzo-C5-8cicloalquilo condensado: 20

con la salvedad de que cuando Ar1 y Ar2 son fenilo, X2 y X3 son N, Z1 es (CH2)n en donde n es 2, Z2 es (CH2)m en donde m es 2, X1 es un enlace directo, R1 es hidróge-no; p1 y p2 son 0, R4 es trifluorometilo y A es C1-6alcanodiílo sustituido con fenilo, en-tonces B no puede representar metilo, fenilo, NR6R7 en donde R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, trifluoroetilo o 2-metil-piridina, u OR8 en donde R8 es 25 metilo.

2. Compuestos de poliarilcarboxamida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Z1, Z2, X2 y X3 considerados juntos forman un heterociclo de seis miembros.

3. Compuestos de poliarilcarboxamida de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde Z1, Z2, X2 y X3 considerados juntos forman un grupo piperidina o piperazina 30 y X1 es un enlace directo.

4. Compuestos de poliarilcarboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicacio-nes 1 a 3, en donde p1 y p2 son ambos cero; R4 es C1-4alquilo o trifluorometilo, y p3 es 1.

5. Un proceso para preparación de un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde una fenileno-amina intermedia que 35 tiene la fórmula (II)

ABOX3Z2X2Z1NH2(R2)p1

(II)

en la cual Z1, Z2, X2, X3, p1, R2, A y B son como se definen en la fórmula (I), se hace reac-cionar con un ácido o haluro poliarilcarboxílico que tiene la fórmula (III), 5

X1OY1Ar2(R4)p3Ar1(R3)p2

(III)

en la cual X1, Ar1, Ar2, p2, p3, R3 y R4 son como se definen en la fórmula (I) e Y1 se seleccio-na de hidroxi y halo, en al menos un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en 10 presencia de una base adecuada, comprendiendo opcionalmente además dicho proceso convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente isómeras del mismo.

6. Un proceso para preparación de un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X3 es nitrógeno, en el cual un com-15 puesto intermedio que tiene la fórmula (IV)

HX2N(R2)p1R1OX1Ar1Ar2Z1Z2X3(R4)p3(R3)p2

(IV)

en la cual Z1, Z2, X1, X2, p1, p2, p3, Ar1, Ar2, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la fórmu-20 la (I) y X3 es nitrógeno, se hace reaccionar con una sustancia reaccionante que tiene la fórmula (V)

BOAY2

(V)

en la cual A y B son como se definen en la fórmula (I) e Y2 se selecciona de halo, tosiloxi, mesiloxi, naftilsulfoniloxi, o -A-Y2 es R'5COR5, en donde R5 y R'5 son tales que el radical 5 R'5CHR5 está abarcado por la definición de A en la fórmula (I), en al menos un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un activador de sustitución nucleófila adecuado y/o una base adecuada, comprendiendo opcionalmente además dicho proceso convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente isómeras del mismo. 10

7. Un proceso para preparación de un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde un compuesto intermedio que tiene la fórmula

AOX3Z2X2Z1Y3R2NX1OR1Ar2Ar1(R4)p3(R3)p2

(VI) 15

en la cual Z1, Z2, X1, X2, X3, p2, p3, Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4 y A son como se definen en la fórmula (I) e Y3 se selecciona de halo e hidroxi, se hace reaccionar con una sustancia reac-cionante que tiene la fórmula BH, en la cual B es NR6R7 u OR8 y R6, R7 y R8 son como se definen en la fórmula (I), en al menos un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en 20 presencia de al menos un reactivo de acoplamiento adecuado y/o una base adecuada, comprendiendo opcionalmente además dicho proceso convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente isómeras del mismo.

8. Un proceso para preparación de un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo 25 con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X3 es nitrógeno, y en donde A es un grupo adecuado para una reacción de adición de Michael, en donde un compuesto interme-dio que tiene la fórmula

HX2N(R2)p1R1OX1Ar1Ar2Z1Z2X3(R4)p3(R3)p2

(IV)

en la cual Z1, Z2, X1, X2, Ar1, Ar2, p1, p2, p3, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la fórmu-la (I) y X3 es nitrógeno, se hace reaccionar con una sustancia reaccionante de la fórmula 5 (VII)

OBY4Y4'

(VII)

en la cual B es como se defina en la fórmula (I), e Y4 e Y'4 son tales que el radical

10 CHY4CHY'4

está abarcado por la definición de A en la fórmula (I), en al menos un disolvente inerte en la reacción, comprendiendo opcionalmente además dicho proceso convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente isó-meras del mismo.

9. Un proceso para preparación de un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo 15 con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde un compuesto intermedio que tiene la fórmula (VIII)

(R2)p1NX1OY5R1Ar2(R4)p3Ar1(R3)p2

(VIII)

en la cual X1, p1, p2, p3, Ar1, Ar2, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la fórmula (I) e Y5 se selecciona de halo, B(OH)2, alquilboronatos y análogos cíclicos de los mismos, se hace reaccionar con una sustancia reaccionante que tiene la fórmula (IX)

ABOX3Z2Z1NH

(IX) 5

en la cual Z1, Z2, X3, A y B son como se definen en la fórmula (I), en al menos un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento de metal de transición y/o al menos un ligando adecuado, comprendiendo opcionalmente además dicho proceso convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del mis-10 mo, y/o preparar formas estereoquímicamente isómeras del mismo.

10. Un proceso para preparación de un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde un compuesto intermedio que tiene la fórmula (X)

15 (R2)p1NX1OY6R1Ar2Ar1(R4)p3(R3)p2

(X)

en la cual p1, p2, p3, Ar1, Ar2, X1, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la fórmula (I), se hace reaccionar con una sustancia reaccionante que tiene la fórmula (XI)

20 ABOX3Z2Z1CY7

(XI)

en la cual Z1, Z2, X3, A y B son como se definen en la fórmula (I), uno de Y6 e Y7 se selec-ciona de bromo, yodo y trifluorometilsulfonato y el otro de Y6 e Y7 se selecciona de tri(C1-4alquil)estaño, B(OH)2, alquilboronatos y análogos cíclicos de los mismos, en al menos 25

un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento de metal de transición y/o al menos un ligando adecuado, comprendiendo opcionalmente además dicho proceso convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente isómeras del mismo.

11. Un proceso para preparación de un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo 5 con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde un compuesto intermedio que tiene la fórmula (XII)

ABOX3Z2X2Z1(R2)p1NOY8R1Ar1(R3)p2

(XII),

10

en la cual Z1, Z2, X2, X3, p1, p2, Ar1, R1, R2, R3, A y B son como se definen en la fórmula (I) e Y8 se selecciona de bromo, yodo y trifluorometilsulfonato, se hace reaccionar con un ácido arilborónico que tiene la fórmula (XIIIa)

BHOOHAr2(R4)p3

(XIII-a) 15

en la cual p3, Ar2 y R4 son como se definen en la fórmula (I), o con una sustancia reaccio-nante de aril-estaño que tiene la fórmula (XIIIb)

R3SnAr2(R4)p3

(XIII b) 20

en la cual R3, R4, Ar2 y p3 son como se definen en la fórmula (I), en al menos un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento de metal de transición y/o al menos un ligando adecuado, comprendiendo opcionalmente además dicho proceso convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del mis-25 mo, y/o preparar formas estereoquímicamente isómeras del mismo.

12. Un proceso para preparación de un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde B es NR6R7, a partir de un compues-to de poliarilcarboxamida de acuerdo con la reivindicación 1 en donde B es OR8, que com-prende en un primer paso hidrolizar el último y en un segundo paso hacer reaccionar el ácido carboxílico resultante correspondiente con una amina que tiene la fórmula HNR6R7 en 5 al menos un disolvente inerte en la reacción y comprendiendo opcionalmente además con-vertir el compuesto resultante de fórmula (I) en donde B es NR6R7 en una sal de adición del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente isómeras del mismo.

13. Una composición farmacéutica que comprende al menos un vehículo farmacéutica-mente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con 10 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

14. Un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicacio-nes 1 a 4 para uso como medicamento.

15. Un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo con la reivindicación 14 para uso en el tratamiento de hiperlipidemia, obesidad, diabetes tipo II, ateroesclerosis, enfermedad 15 cardiaca isquémica, enfermedad vascular periférica, enfermedad vascular cerebral, hiperco-lesterolemia, hipertrigliceridemia, pancreatitis o enfermedad de las arterias coronarias.

16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, que comprende además como mínimo un agente adicional de reducción de los lípidos.

17. Uso de un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivin-20 dicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hiperlipide-mia, obesidad, diabetes tipo II, ateroesclerosis, enfermedad cardiaca isquémica, enfermedad vascular periférica, enfermedad vascular cerebral, hipercolesterolemia, hipertri-gliceridemia, pancreatitis o enfermedad de las arterias coronarias.