R 1 y R 2 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno,

o un grupo alquilo-C1-C6, alquenilo­ C2-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquilo-C3-C8, cicloalquil-C3-C8-alquilo-C1-C6, -NH2, -NH(alquilo-C1-C6), -N(alquilo-C1-C6)2, arilo o aril-alquilo-C1-C6, en el que cualquiera de estos grupos puede opcionalmente estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, OR 6 , SR 6 , ciano, COOR 6 , CONR 6 R 7 , NR 6 R 7 , NR 6 COR 5 , SOR 6 , SO2R 6 y haloalquilo-C1-C6, R 1 y R 2 junto con el átomo de carbono interyacente forma un anillo cicloalquilo de 3 a 8 miembros, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo-C1-C6, OR6, SR6, ciano y haloalquilo-C1-C6 o R 1 y R 2 forman juntos un grupo =NR 4 ; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-C18, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquilo­ C3-C8, cicloalquil-C3-C8-alquilo-C1-C6, arilo, o aril-alquilo-C1-C6, COOR 5 , CR 6 R 7 OH o CONR 6 R 7 , en el que cualquiera de estos grupos puede opcionalmente estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, OR 6 , SR 6 , CN, COOR 6 , CONR 6 R 7 , NR 6 R 7 , NR 6 COR 5 , SOR 6 , SO2R 6 y haloalquilo-C1-C6; R 4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo COOR 5 , COR 5 , OR 6 , ciano o nitro; o un grupo alquilo-C1-C6, que puede opcionalmente estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, OR 6 , SR 6 , CN, COOR 6 , CONR 6 R 7 , NR 6 R 7 , NR 6 COR 5 , SOR 6 , SO2R 6 y haloalquilo-C1-C6; o R 2 y R 3 junto con el grupo interyacente -CR 1 -N-CH- forma un anillo de 5 a 8 miembros; o R 3 y R 4 junto con el grupo interyacente -N=30N-CH-forma un anillo de 5 a 8 miembros; R 5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-C18, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquilo­ C3-C8, cicloalquil-C3-C8-alquilo-C1-C6, arilo o aril-alquilo-C1-C6, en el que cualquiera de estos grupos puede opcionalmente estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, OR 6 , SR 6 , CN, COOR 6 , CONR 6 R 7 , NR 6 R 7 , NR 6 COR 5 , SOR 6 , SO2R 6 y haloalquilo-C1-C6; R 6 y R 7 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo-C1-C18, cicloalquilo-C3-C8, arilo o aril-alquilo-C1-C6; o R 6 y R 7 junto con el átomo de nitrógeno interyacente forma un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros; E 1 y E 2 representan cada uno un átomo de hidrógeno o juntos forman un doble enlace; X representa un átomo de hidrógeno o halógeno, o un alquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquilo-C3-C8, cicloalquil-C3-C8-alquilo-C1-C6, OR 6 , SR 6 , NR 6 R 7 o arilo; el anillo A puede estar sustituido por uno o más grupos R6; Arilo, Ar 1 y Ar 2 cada uno independientemente representa un grupo homoaromático de 6 a 10 miembros o un grupo heteroaromático de 5 a 10 miembros que contienen hasta tres heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; en el que cada uno de estos grupos may estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C6, fenilo, halógeno, OR 6 , SR 6 , ciano, nitro, COOR 6 , COR6, CONR 6 R 7 , NR 6 R 7 , NR 6 COR 5 , NR 6 SO2R 5 , SOR 6 , SO2R 6 , SO2NR 6 R 7 , haloalquilo-C1-C6, haloalcoxi-C1-C6 y cicloalquilo-C3-C8; y n representa un número entero entre 1 y 4

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

1. CAMPO TÉCNICO

Esta invención está relacionada generalmente con nuevas pirrolidinohidroquinazolinas y su utilización como moduladores de la actividad del receptor de quimiocinas, composiciones farmacéuticas que las contienen, y métodos de utilización como agentes para el tratamiento y prevención de enfermedades inflamatorias como el asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes como la artritis reumatoide y arteroesclerosis.

2. INFORMACIÓN PREVIA

Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas, de peso molecular 6-15 kDa, que se liberan por una amplia variedad de células para atraer y activar, entro otros tipos de células, macrófagos, linfocitos T y B, eosinófilos, basófilos y neutrófilos (revisado en Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998) y Rollins, Blood, 90,909-928 (1997)).

Existen dos clases principales de quimiocinas, CXC y CC, dependiendo si las dos primeras cisteínas en la secuencia de aminoácidos están separadas por un único aminoácido (CXC) o están adyacentes (CC). Las quimiocinas CXC, como la interleucina-8 (IL-8), proteína activadora de neutrófilos-2 (NAP2) y proteína con actividad estimuladora del crecimiento de melanomas (MGSA) son quimiotácticas primariamente para neutrófilos y linfocitos T, mientras que las quimiocinas CC, como RANTES, M1P-Ia, MIP-1 (3, las proteínas quimiotácticas de monocitos (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, y MCP-5) y las eotaxinas (-1,-2, y -3) son quimiotácticas para, entre otros tipos de células, macrófagos, linfocitos T, eosinófilos, células dendríticas, y basófilos. También existen las quimiocinas linfotactina-1, linfotactina-2 (ambas quimiocinas C), y fractalquina (una quimiocina CXXXC) que no está en ninguna de las subfamilias principales de quimiocinas.

Las quimiocinas se unen a receptores de superficie celular específicos que pertenecen a la familia de las proteínas con siete dominios transmembranales acopladas a proteína G (revisado en Horuk, Trends Pharm. Sci., 15,159-165 (1994)) que se denominan "receptores de quimiocina". Al unirse a sus ligandos, los receptores de quimiocina transducen una señal intracelular a través de las proteínas G triméricas asociadas, que resulta en, entre otras respuestas, un rápido aumento en la concentración de calcio intracelular, cambios en la forma de la célula, aumento de la expresión de las moléculas de adhesión celular, desgranulación, y promoción de la migración celular. Existen al menos diez receptores de quimiocinas humanos que se unen o responden a quimiocinas CC con los siguientes patrones característicos: CCR1 (o "CKR-1" o "CC-CKR-1") [MIP-1a, MCP-3, MCP-4, RANTES] (Ben-Barruch, et al., Cell, 72,415-425 (1993), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-2A y CCR-2B (o "CKR2A"/"CKR2B" o "CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2B") [MCP-1, MCP2; MCP-3, MCP-4, MCP-5] (Charo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91,2752-2756 (1994), Luster, New Eng. J. Med., 338,436-445 (1998)); CCR-3 (o "CKR-3"o "CC-CKR-3") [eotaxina-1, eotaxina-2, RANTES, MCP-3, MCP-4] (Combadiere, et al., J. Biol. Chem., 270,16491-16494 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 33338,436-445 (1998)); CCR-4 (o “CKR-4" o “CC-CKR-4") [TARC, MIP-1a, RANTES, MCP-1] (Power et al., J. Biol. Chem., 270,19495-19500 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338,436-445 (1998)); CCR-5 (o “CKR5" o “CCCKR-5") [MIP-la, RANTES, MIP-1p] (Sanson, et al., Biochemistry, 35,3362-3367 (1996)); CCR-6 (o “CKR6" o "CCCKR-6") [LARC] (Baba et al., J. Biol. Chem., 272,14893-14898 (1997)); CCR-7 (o “CKR-7"o “CC-CKR-7") [ELC] (Yoshie et al., J. Leukoc. Biol. 62,634-644 (1997)); CCR-8 (o “CKR-8"o “CC-CKR-8") [1-309, TARC, MIP-1p] (Napolitano et al., J. Immunol., 157,2759-2763 (1996), Bernardini et al., Eur. J. Immunol., 28,582-588 (1998)); y CCR10 (o “CKR-10"o “CCCKR-10") [MCP-1, MCP-3] (Bonini et al, DNA y Cell Biol., 16,1249-1256 (1997)).

Además de los receptores de quimiocina de mamífero, los citomegalovirus de mamífero, herpesvirus y poxvirus han demostrado expresar, en células infectadas, proteínas con las propiedades de unión de los receptores de quimiocina (revisado por Wells y Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748 (1997)). Las quimiocinas CC humanas, como RANTES y MCP-3, pueden provocar una rápida movilización del calcio mediante estos receptores codificados en virus. La expresión del receptor puede ser permisivo para una infección permitiendo la subversión de la supervisión normal del sistema inmune y respuesta a la infección. De forma adicional, los receptores de quimiocina humanos, como CXCR4, CCR2, CCR3, CCR5 y CCR8, pueden actuar como coreceptores para la infección de células de mamífero por microbios, como por ejemplo, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Se sabe que los receptores de quimiocina están implicados en la mediación de trastornos inmunoreguladores y enfermedades inflamatorias e infecciosas, que incluye asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes como artritis reumatoide y arteroesclerosis. Por ejemplo, el receptor de quimiocina CCR-3 juega un papel clave en la atracción de eosinófilos a los lugares de inflamación alérgica y en la posterior activación de estas células. Los ligandos de quimiocina para CCR-3 inducen un rápido aumento en la concentración de calcio intracelular, aumento de la expresión de moléculas de adhesión celular, desgranulación celular, y la promoción de la migración de eosinófilos. De acuerdo con esto, los agentes que modulan los receptores de quimiocina serán útiles en dichos trastornos y enfermedades. Además, los agentes que modulan los receptores de quimiocina también serán útiles en enfermedades infecciosas como mediante el bloqueo de la infección de células que expresan CCR3 mediante VIH o en la prevención de la manipulación de respuestas celulares inmunes mediante virus como citomegalovirus.

La técnica anterior no describe ni sugiere la estructura única de las nuevas pirrolidinohidroquinazolinas ni que deben tener actividad hacia el receptor de las quimiocinas.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN

De acuerdo con esto, un objeto de la presente invención es proporcionar agonistas o antagonistas de CCR-3, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular pirrolidinohidroquinazolinas de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en el que los grupos Ar1, Ar2, A, E1, E2, R1, R2, R3, X y n son como se define más adelante.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden un transportador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar un método para tratar enfermedades inflamatorias y trastornos alérgicos que comprenden la administración a un huésped que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Estos y otros objetos, serán evidentes durante la siguiente descripción detallada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención está relacionada con nuevos compuestos de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en el que

R1 y R2 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo-C1-C6, alqueniloC2-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquilo-C3-C8, cicloalquil-C3-C8-alquilo-C1-C6, -NH2, -NH(alquilo-C1-C6), -N(alquilo-C1-C6)2, arilo o aril-alquilo-C1-C6, en el que cualquiera de estos grupos puede opcionalmente estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, OR6, SR6, ciano, COOR6, CONR6R7, NR6R7, NR6COR5, SOR6, SO2R6 y haloalquilo-C1-C6,

R1 y R2 junto con el átomo de carbono interyacente forma un anillo cicloalquilo de 3 a 8 miembros, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo-C1-C6, OR6, SR6 y ciano, haloalquilo-C1-C6 o

R1 y R2 forman juntos un grupo =NR4;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-C18, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquiloC3-C8,...

1. Un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en el que

R1 y R2 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo-C1-C6, alqueniloC2-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquilo-C3-C8, cicloalquil-C3-C8-alquilo-C1-C6, -NH2, -NH(alquilo-C1-C6), -N(alquilo-C1-C6)2, arilo o aril-alquilo-C1-C6, en el que cualquiera de estos grupos puede opcionalmente estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, OR6, SR6, ciano, COOR6, CONR6R7, NR6R7, NR6COR5, SOR6, SO2R6 y haloalquilo-C1-C6,

R1 y R2 junto con el átomo de carbono interyacente forma un anillo cicloalquilo de 3 a 8 miembros, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo-C1-C6, OR6, SR6, ciano y haloalquilo-C1-C6 o

R1 y R2 forman juntos un grupo =NR4;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-C18, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquiloC3-C8, cicloalquil-C3-C8-alquilo-C1-C6, arilo, o aril-alquilo-C1-C6, COOR5, CR6R7OH o CONR6R7, en el que cualquiera de estos grupos puede opcionalmente estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, OR6, SR6, CN, COOR6, CONR6R7, NR6R7, NR6COR5, SOR6, SO2R6 y haloalquilo-C1-C6;

R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo COOR5, COR5, OR6, ciano o nitro; o un grupo alquilo-C1-C6, que puede opcionalmente estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, OR6, SR6, CN, COOR6, CONR6R7, NR6R7, NR6COR5, SOR6, SO2R6 y haloalquilo-C1-C6; o

R2 y R3 junto con el grupo interyacente -CR1-N-CH- forma un anillo de 5 a 8 miembros; o

R3 y R4 junto con el grupo interyacente -N=30N-CH-forma un anillo de 5 a 8 miembros;

R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-C18, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquiloC3-C8, cicloalquil-C3-C8-alquilo-C1-C6, arilo o aril-alquilo-C1-C6, en el que cualquiera de estos grupos puede opcionalmente estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, OR6, SR6, CN, COOR6, CONR6R7, NR6R7, NR6COR5, SOR6, SO2R6 y haloalquilo-C1-C6;

R6 y R7 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo-C1-C18, cicloalquilo-C3-C8, arilo o aril-alquilo-C1-C6; o

R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno interyacente forma un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros;

E1 y E2 representan cada uno un átomo de hidrógeno o juntos forman un doble enlace;

X representa un átomo de hidrógeno o halógeno, o un alquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquilo-C3-C8, cicloalquil-C3-C8-alquilo-C1-C6, OR6, SR6, NR6R7 o arilo;

el anillo A puede estar sustituido por uno o más grupos R6;

Arilo, Ar1 y Ar2 cada uno independientemente representa un grupo homoaromático de 6 a 10 miembros o un grupo heteroaromático de 5 a 10 miembros que contienen hasta tres heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; en el que cada uno de estos grupos may estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C6, fenilo, halógeno, OR6, SR6, ciano, nitro, COOR6, COR6, CONR6R7, NR6R7, NR6COR5, NR6SO2R5, SOR6, SO2R6, SO2NR6R7, haloalquilo-C1-C6, haloalcoxi-C1-C6 y cicloalquilo-C3-C8; y

n representa un número entero entre 1 y 4.

2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

Arilo, Ar1 y Ar2 cada uno independientemente está seleccionado de entre el grupo que consiste en fenilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, naftilo, benzotiofenilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo y imidazolilo, en el que cada uno de estos grupos puede estar sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C6, halógeno, OR6, SR6, ciano, nitro, COOR6, COR6, CONR6R7, NR6R7, NR6COR5, NR6SO2R5, SOR6, SO2R6, SO2NR6R7, haloalquilo-C1-C6, haloalcoxi-C1-C6 y cicloalquilo-C3-C8.

3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R1 y R2 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo-C1-C6, R1 y R2 forman juntos un grupo =NR4; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-C18, R4 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo-C1-C6 o ciano, E1 y E2 juntos forman un doble enlace; Ar1 representa un grupo fenilo, tiofeno o furano, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes

seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C6, halógeno, OR6, SR6, ciano, nitro, COOR6, COR6, CONR6R7, NR6R7, NR6COR5, NR6SO2R5, SOR6, SO2R6, SO2NR6R7, haloalquilo-C1-C6 y cicloalquilo-C3-C8,

Ar2 representa un grupo fenilo, tienilo o furanilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C6, halógeno, OR6, SR6, ciano, nitro, COOR6, COR6, CONR6R7, NR6R7, NR6COR5, NR6SO2R5, SOR6, SO2R6, SO2NR6R7, haloalquilo-C1-C6, haloalcoxi-C1-C6 y cicloalquiloC3-C8,

n representa 1 o 2.

4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno, o R1 y R2 forman juntos un grupo =NR4; R3 y R4 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-C6, E1 y E2 juntos forman un doble enlace; Ar1 representa un grupo fenilo, tiofeno o furano, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes

seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C6, halógeno, haloalquilo-C1-C6 y cicloalquilo-C3-C6, Ar2 representa un grupo fenilo, tienilo o furanilo, que puede estar sustituido por un átomo de halógeno, n representa 1; y X representa un átomo de hidrógeno.

5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que

Ar2 representa un grupo fenilo, tienilo o furanilo, que está sustituido por un átomo de halógeno, en la posición orto.

6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5 como un medicamento.

7. El uso de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 y 5 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades en que los moduladores de la actividad CCR3 poseen un beneficio terapéutico.

8. La composición farmacéutica, que se caracteriza en que contiene uno o más compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5.

9. El proceso para preparar compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza en que un compuesto de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

en el que Ar1, A, R1, R2, R3 y n poseen el significado dado en las reivindicaciones 1 y 5, reacciona con un compuesto de fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

en el que Ar2 y X poseen el significado dado en las reivindicaciones 1 y 5, seguido opcionalmente por hidrogenación, en el caso que E1 y E2 sean átomos de hidrógeno.