PIRROLIDINA-ARIL-ÉTERES COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE NK3.

Pirrolidina-aril-éteres como antagonistas de receptor de NK3 La invención se refiere a un compuesto de la fórmula general (R 4 ) p ES 2 367 464 T3 R O 3 Ar 2 (R 2 ) o Ar 1 (R O 1 ) n I en la que Ar1 es arilo o un heteroarilo de cinco o seis eslabones; Ar2 es arilo o un heteroarilo de cinco o seis eslabones; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, S-alquilo inferior, -S(O)2-alquilo inferior, -S(O)2-di(alquilo inferior)-amino, -(CH2)qR, ciano, amino, mono- o di-(alquilo inferior)-amino, NHC(O)-alquilo inferior, cicloalquilo o es un heteroarilo de cinco eslabones, opcionalmente sustituido por alquilo inferior; en el que R es ciano, di(alquilo inferior)-amino o pirrolidin-1-ilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o ciano; R3 es hidrógeno o alquilo inferior o CH2OH; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o ciano; n es el número 1, 2 ó 3; en caso de que n sea el número 2 ó 3, R1 puede ser igual o diferente; o es el número 1, 2 ó 3; en caso de que o sea el número 2 ó 3, R2 puede ser igual o diferente; p es el número 1, 2 ó 3; en caso de que p sea el número 2 ó 3, R4 puede ser igual o diferente; q es el número 1 ó 2; o a una sal farmacéuticamente activa del mismo. La invención incluye a todas las formas estereoisoméricas, incluyendo los diastereoisómeros y enantiómeros indivi­ 25 duales del compuesto de la fórmula (I) así como a las mezclas racémicas y no racémicas de los mismos. Se ha constatado que los compuestos presentes son antagonistas potencialmente fuertes de los receptores de NK-3 para el tratamiento de la depresión, del dolor, de la psicosis, de la enfermedad de Parkinson, de la esquizofrenia, de la ansiedad y del trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD). 30 Las tres taquiquinas principales de los mamíferos, la sustancia P (SP), la neuroquinina A (NKA) y la neuroquinina B (NKB) pertenecen al grupo de los neuropéptidos que comparten la secuencia común de pentapéptido COOHterminal de Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. En calidad de neurotransmisores, estos péptidos ejercen su actividad biológica a través de los receptores de tres neuroquininas (NK) distintas, llamadas NK-1, NK-2 y NK-3. La SP se fija con preferencia al receptor de la NK-1, la NKA al receptor de la NK-2 y la NKB al receptor de la NK-3. El receptor de la NK-3 se caracteriza por una expresión predominante en el SNC y se ha demostrado su intervención en la modulación del sistema monoaminérgico central. Estas propiedades convierten al receptor de la NK-3 en una diana potencial para los trastornos del sistema nervioso central, como son la ansiedad, la depresión, los trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el dolor (Neurosci. Letters 283, 185-188, 40 2000; Exp. Opin. Ther. Patents 10, 939-960, 2000; Neuroscience 74, 403-414, 1996; Neuropeptides 32, 481-488, 1998). La esquizofrenia es uno de los principales trastornos psiquiátricos, caracterizado por un desequilibrio mental severo y crónico. Esta enfermedad devastadora afecta aprox. a un 1 % de la población mundial. Los síntomas empiezan en 45 la edad adulta temprana y van seguidos de un período de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia se manifiesta en alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, delirios (síntomas positivos), embotamiento afectivo, depresión, anhedonía, pobreza de habla, déficits de memoria y de atención así como el retraimiento social (síntomas negativos). 50 Durante décadas, los científicos y los facultativos clínicos se han esforzado por descubrir un agente ideal para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. Sin embargo, la complejidad de los trastornos, debida al amplio abanico de síntomas, ha desbaratado tales esfuerzos. No hay características focales específicas para el diagnóstico de la esquizofrenia y ningún síntoma individual está presente en todos los pacientes sin excepción. Por consiguiente, se ha debatido, pero todavía no se ha resuelto el diagnóstico de la esquizofrenia como trastorno individual o como 55 variedad de diferentes trastornos. La principal dificultad para el desarrollo de un nuevo fármaco para la esquizofrenia es la falta de conocimientos acerca de la causa y la naturaleza de esta enfermedad. Se han lanzado algunas N 2 hipótesis neuroquímicas, basadas en estudios farmacológicos, para racionalizar el desarrollo de la terapia correspondiente: las hipótesis de la dopamina, de la serotonina y del glutamato. Pero, teniendo en cuenta la complejidad de la esquizofrenia, para combatir eficazmente los signos y síntomas positivos y negativos podría ser necesario un perfil apropiado de afinidad multirreceptor. Además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia debería tener con preferencia una dosificación baja, que permitiera una dosis al día, debido a la baja adhesión a los regímenes medicamentosos que muestran los pacientes esquizofrénicos. En los estudios clínicos publicados en la bibliografía técnica de los años recientes, realizados con antagonistas de receptores de la NK1 y NK2 selectivos, se recogen resultados del tratamiento de la émesis, la depresión, la ansiedad, el dolor y la migraña (NK1) y el asma (NK2 y NK1). Los datos más interesantes se han obtenido en el tratamiento de la émesis inducida por la quimioterapia, la náusea y la depresión con antagonistas de receptores de la NK1 y en el asma con antagonistas de receptores de NK2. En cambio no se han publicado datos clínicos en la bibliografía técnica hasta el 2000 sobre antagonistas de receptores de NK3. El osanetant (SR 142,801) de Sanofi- Synthelabo ha sido el primer antagonista no peptídico, potente y selectivo, que se ha identificado, descrito para el receptor de la taquiquinina NK3 para el potencial tratamiento de la esquizofrenia, que se ha publicado en la bibliografía técnica (Current Opinion in Investigational Drugs 2(7), 950-956, 2001 y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio de 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). Se ha demostrado que el fármaco propuesto, el SR 142,801 es activo en los ensayos de fase II contra los síntomas positivos de la esquizofrenia, por ejemplo la conducta alterada, los delirios, las alucinaciones, las emociones extremas, una actividad motora excitada y un lenguaje incoherente, pero inactivo para tratar los síntomas negativos, como son la depresión, la anhedonía, el aislamiento social y los déficits de memoria y atención. Se ha descrito que los antagonistas de receptor de neuroquinina-3 son útiles para combatir el dolor o la inflamación, así como la esquizofrenia, Exp. Opinion Ther. Patents 10(6), 939-960, 2000, y Current Opinion in Investigational Drugs 2(7), 950-956, 2001 y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio de 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts. Son objeto de la presente invención los nuevos compuestos de la fórmula I, su obtención, los medicamentos basados en un compuesto según la invención y su producción así como el uso de los compuestos de la fórmula I en el control y la prevención de enfermedades tales como la depresión, el dolor, los trastornos bipolares, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD). Las indicaciones preferidas para el uso de los compuestos de la presente invención son la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD). Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Tal como se emplea aquí, el término alquilo inferior indica un resto alquilo lineal o ramificado que contiene 1-8 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares. Los restos alquilo inferior preferidos son restos de 1-4 átomos de carbono. El término alquilo inferior sustituido por halógeno indica un resto alquilo grupo recién definido, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un halógeno, por ejemplo -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, ­ CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 y similares. Los restos alquilo inferior sustituido por halógeno preferidos son restos que tienen 1-4 átomos de carbono. El término alcoxi inferior indica un resto, en el que el resto alquilo tiene el significado recién definido y está unido a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, i-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi y similares. Los restos alcoxi preferidos son restos de 1-4 átomos de carbono. El término alcoxi inferior sustituido... [Seguir leyendo]

R O 3 Ar 2 (R 2 ) o Ar 1 (R O 1 ) n I en la que Ar1 es arilo o un heteroarilo de cinco o seis eslabones; Ar2 es arilo o un heteroarilo de cinco o seis eslabones; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido por halógeno, alcoxi C1-C8 sustituido por halógeno, S-alquilo C1-C8, -S(O)2-alquilo C1-C8, -S(O)2-di(alquilo C1-C8)-amino, -(CH2)qR, ciano, amino, mono- o di-(alquilo C1-C8)-amino, NHC(O)-alquilo C1-C8, cicloalquilo o es un heteroarilo de cinco eslabones, opcionalmente sustituido por alquilo C1-C8; en el que R es ciano, di(alquilo C1-C8)-amino o pirrolidin-1-ilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido por halógeno o ciano; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C8 o CH2OH; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido por halógeno o ciano; n es el número 1, 2 ó 3; en caso de que n sea el número 2 ó 3, R1 puede ser igual o diferente; o es el número 1, 2 ó 3; en caso de que o sea el número 2 ó 3, R2 puede ser igual o diferente; p es el número 1, 2 ó 3; en caso de que p sea el número 2 ó 3, R4 puede ser igual o diferente; q es el número 1 ó 2; o a una sal farmacéuticamente activa del mismo; incluyendo los diastereoisómeros y enantiómeros individuales del compuesto de la fórmula (I) así como las mezclas racémicas y no racémicas de los mismos. 2. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que Ar1 es fenilo. 3. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, en donde los compuestos son: 25 4-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-benzonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-oxazol-5-il-benzoil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzoil]-pirrolidin-3-il}-etoxi)-nicotinonitrilo 6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoil]-pirrolidin-3-il}-etoxi)-nico­ 30 tinonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-il-benzoil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(4-ciano-2-fluor-benzoil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo o {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol­ 5-il)-fenil]-metanona. 4. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que Ar1 es piridin-4-ilo. 5. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 4, cuyos compuestos son: [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-metil-piridin-4-il)-metanona o 40 (2-cloro-piridin-4-il)-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}metanona. 6. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que Ar1 es piridin-3-ilo. 45 7. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 6, cuyos compuestos son: [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metil-piridin-3-il)-metanona [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-dimetilamino-piridin-3-il)metanona [(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-metanona 50 [(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-metanona 5-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-piridina-2-carbonitrilo [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-dimetilaminometil-piridin-3-il)metanona [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metilsulfanil-piridin-3-il)­ 55 metanona 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-ciano-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo N 71 5-[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-piridina-2-carbonitrilo 5-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidina-1-carbonil}-piridina-2carbonitrilo dimetilamida del ácido 5-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]piridina-2-sulfónico 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-pirazol-1-il-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-metanosulfonil-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-imidazol-1-il-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(5-metil-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridina-3-carbonil]-pirrolidin-3-il}-etoxi)-nicotinonitrilo{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(6-pirazol-1-il-piridin-3-il)metanona(6-cloro-piridin-3-il)-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}metanona o 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-etil-5-metil-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo. 8. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que Ar1 es un heteroarilo de cinco eslabones. 9. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 8, cuyo compuesto es la [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(1-ciclopropil-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-il)-metanona. 10. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que Ar1 es pirimidina. 11. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 10, dichos compuestos son: [(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-metil-pirimidin-5-il)-metanona 5-[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-pirimidina-2-carbonitrilo o (2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}metanona. 12. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que Ar1 es piridazinilo. 13. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 12, cuyos compuestos son: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-metil-piridazina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo [(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metil-piridazin-4-il)-metanona {(3S,4R)-3-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(6-metil-piridazin-4-il)-metanona 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-(6-metil-piridazina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo [(3R,4S)-3-[(R)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-2-hidroxi-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metil-piridazin-4-il)metanona [(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metil-piridazin-4-il)-metanona {(3S,4R)-3-(4-cloro-fenil)-4-[(S)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(6-metil-piridazin-4-il)-metanona. 14. Un proceso para la obtención del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, cuyo proceso consiste en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula para formar un compuesto de la fórmula ES 2 367 464 T3 (R 4 ) p N H R 3 H O (R 1 ) n Ar 2 Ar 1 72 O (R 2 ) o X VII-1 (R 4 ) p N R 3 H O O Ar 1 (R 1 ) n I en donde las definiciones tienen los mismos significados definidos en la reivindicación 1 y X es halógeno, con preferencia cloro o hidroxi, o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula para formar un compuesto de la fórmula ES 2 367 464 T3 (R 4 ) O p N R H 3 Ar 1 Ar 2 OH (R 1 ) n Ar 2 (R 2 ) o OH (R 4 ) p N R 3 H O O Ar 1 (R 1 ) n I, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. 15. Un medicamento que contiene uno o más compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones 1­ 13 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 15 16. Un medicamento según la reivindicación 15 para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad o el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD). 17. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la 20 esquizofrenia, la ansiedad o el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD). 73 Ar 2 (R 2 ) XV (R 2 ) o o