PROCEDIMIENTO PARA OBTENER ENANTIÓMEROS DE PRECURSORES DE DULOXETINA.

Procedimiento para obtener enantiómeros de precursores de duloxetina CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de tienilalcoxipropanoaminas enantioméricamente enriquecidas. Dichos compuestos son intermediarios útiles para la preparación de Duloxetina. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El compuesto (±)-N-metil-N-[3-(naftaleno-1-iloxi)-3-(2-tienil)propil]amina, también conocido como Duloxetina, de fórmula I S O 2 NHCH 3 I es un potente inhibidor de la recaptura de 5-HT y de la recaptura de norepinefrina la cual ya se ha lanzado al mercado para el tratamiento de diferentes estados (depresión, incontinencia urinaria y dolor neuropático). La Duloxetina también se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento de otros estados tales como ansiedad generalizada y fibromialgia. De los enantiómeros posibles de Duloxetina, el enantiómero dextrorrotatorio, (+)- Duloxetina, es más potente que la (-)-Duloxetina. La Duloxetina puede prepararse mediante O-alquilación de un compuesto de fórmula II: R3 S OH R 2 R 1 (II) Los enantiómeros puros de (+)-I y (-)-I pueden prepararse mediante O-alquilación por separado de los intermedios enantioméricamente puros (+)-II y (-)-II. Así, se necesita un procedimiento sintético para obtener los intermedios puros/enantioméricamente enriquecidos (+)-II y (-)-II. La reducción enantioselectiva de cetonas proquirales se ha propuesto en síntesis orgánica para obtener alcoholes secundarios con alta pureza enantiomérica. En consecuencia, se han desarrollado varias estrategias para la reducción asimétrica de cetonas proquirales en alcoholes enantioméricamente enriquecidos [R. Noyori, T. Ohkuma, Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40, 40-73, Wiley-VCH Verlag]. También, en la solicitud de patente número CA 2498756 los compuestos de fórmula II se sintetizan mediante la acilación de un acetiltiofeno de fórmula (1) X O (G) n fórmula (1) e hidrogenación asimétrica posterior en presencia de un catalizador quiral. Sin embargo, este método necesita dos etapas con el fin de llegar al compuesto de fórmula II. Además, los reactivos que se necesitan (por ejemplo, NaH) no son compatibles con la producción industrial. En la solicitud de patente número DE 10237272 se somete un derivado de tiofenocarbaldehído a una reacción de tipo Reformatsky. También se ha propuesto una reducción directa promovida con una catalizador que combina cinc y un ligando diamina [V. Bette, A: Mortreux, D: Savoia, F:F: Carpentier, Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 289-302]. También se ha propuesto una reacción de transferencia de fenilo a arilaldehídos como un enfoque hacia diarilalcoholes enantiopuros, como una alternativa a la reducción enantioselectiva de cetonas proquirales [P.I. Dosa, J.C. Ruble, G.C. Fu, J. Org. Chem. 1997, 62 444; W.S. Huang, L. Pu, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 145; M. Fontes, X.Verdaguer, L. Solà, M.A. Pericàs, A. Riera, J. Org. Chem. 2004, 69, 2532]. Para esta transformación, el grupo de Bolm et al. desarrolló un protocolo que utilizaba un ligando (o catalizador) basado en ferroceno y difenilzinc en combinación con dietilzinc como fuente de arilo [C. Bolm, N. Hermanns, M. Kesselgruber, J.P. Hildebrand, J. Organomet. Chem. 2001, 624, 157; C. Bolm, N. Hermanns, A. Claen, K. Muñiz, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1795]. Los diarilmetanoles enantioméricamente enriquecidos con un exceso enantiomérico excelente (hasta el 99% X   de ee) se obtuvieron así de una manera sencilla. Posteriormente, también se demostró la aplicabilidad de ácidos arilborónicos estables en aire como fuente de arilo [C. Bolm, J. Rudolph, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14850]. Sin embargo, estos sistemas necesitan una alta carga de catalizador (de normalmente el 10% molar) para lograr esa alta enantioselectividad. Con el objetivo de reducir este problema, recientemente, se ha propuesto el uso de trifenilborano como una fuente de fenilo alternativa en una reacción en donde también se utiliza un catalizador basado en ferroceno (J. Rudolph, F. Schmidt, C. Bolm, Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 867). Se ha aplicado con dificultades a aldehídos heteroaromáticos, por ejemplo a 2-tiofenocarbaldehído. Sin embargo, existen todavía algunas dificultades para obtener alcoholes quirales con un alto rendimiento y enantioselectividad sin una alta cantidad de catalizador. Para su preparación a gran escala, lo más deseable sería la aplicación de un sistema catalítico altamente eficiente y métodos enantioselectivos que emplean materiales de partida baratos y etapas de purificación simples. Adicionalmente, la aplicación de esos procedimientos de manera que se transfiere un resto heteroarilo a un aldehído supone un reto. La mayoría de los ejemplos descritos en la bibliografía se refieren a la transferencia de fenilo a un derivado de benzaldehído o a un derivado de alquilaldehído. No existe en la actualidad ningún ejemplo de adición enantioselectiva de reactivos de tienilo a aldehídos sustituidos en . Así, para alcanzar valores de ee satisfactorios mediante una reacción de adición enantioselectiva, se necesita una coordinación apropiada del sistema catalizador y el aldehído. Los resultados con sustratos inusuales no pueden pronosticarse y cada adición ha de investigarse separadamente con respecto al sustrato. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Ahora se ha encontrado sorprendentemente que los aldehídos sustituidos en pueden utilizarse satisfactoriamente como sustratos para la reacción de transferencia de tienilo. Se ha aplicado por tanto este procedimiento a la síntesis de intermedios enantioméricamente puros de compuestos de fórmula II y a un procedimiento para obtener N-metil-N- [3-(naftaleno-1-iloxi)-3-(2-tienil)propil]amina y en general a tienilalcoxipropanoaminas y sus enantiómeros. Este procedimiento es especialmente útil para la escala industrial; proporciona un alto exceso enantiomérico con menos cantidad de catalizador. Adicionalmente, los materiales de partida son rentables. Además, no se utilizan metales pesados, evitando la presencia de impurezas potencialmente tóxicas. Otra ventaja es que las impurezas generadas durante el procedimiento se eliminan fácilmente. En consecuencia, la presente invención se refiere a un procedimiento para la adición asimétrica de un grupo tienilo a un aldehído sustituido en por medio de un reactivo de tienilzinc en presencia de un ligando quiral. Dicho procedimiento permite la preparación de intermedios conocidos de fórmula (II), que después de eso pueden dar, mediante O-alquilación, los enantiómeros deseados de tienilalcoxipropanoaminas farmacéuticamente activas, particularmente el compuesto farmacéuticamente activo N-metil-N-[3-(naftaleno-1-iloxi)-3-(2-tienil)propil]amina. Por tanto, según un aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula II R 3 R 2 S R 1 II en donde, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, alcoxilo, alcoximetil éteres, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto o alquiltio; o arilo opcionalmente sustituido por hidroxilo, mercapto, halo, alquilo, fenilo, alcoxilo, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo, o alcoxicarbonilo; X es -C(=O)-Z o -Y, en donde -Y se selecciona de -CH2-OR4, -CH2-halógeno o -CH2-NR6R7; en donde Z se selecciona de -NR6R7 o OR5, en donde R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, alcoxilo, acoximetil éteres, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto o alquiltio; o grupo activante de éster; R4 se selecciona de hidrógeno, grupo protector de hidroxilo o grupo activante de hidroxilo; R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, grupo protector de amino, grupo protector de amido o alquilo inferior opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, alcoxilo, alcoximetil éteres, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto o alquiltio; o un solvato, complejo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; que comprende una reacción de adición enantioselectiva a un compuesto de fórmula III O III 3 OH X X   en donde X tiene el mismo significado que anteriormente; con un reactivo de tienilzinc opcionalmente sustituido en la posición 2, 3, 4 o 5 del anillo de tienilo por un halógeno, un alquilo inferior o un grupo arilo, en presencia de un ligando quiral. En una realización preferida la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula IIa R 3 R 2 S R 1 IIa en donde, R1, R2 y R3 y Z tienen el mismo significado que anteriormente, o un solvato, complejo o sal farmacéuticamente aceptable... [Seguir leyendo]

1.- Procedimiento para la preparación de un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula II R 3 R 2 S R 1 II en donde, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, alcoxilo, alcoximetil éteres, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto o alquiltio; o arilo opcionalmente sustituido por hidroxilo, mercapto, halo, alquilo, fenilo, alcoxilo, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo; acilo, o alcoxicarbonilo; X es -C(=O)-Z o -Y, en donde -Y se selecciona de -CH2-OR4, -CH2-halógeno o -CH2-NR6R7; en donde Z se selecciona de -NR6R7 o OR5, en donde R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, alcoxilo, alcoximetil éteres, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto o alquiltio;o grupo activante de éster; R4 se selecciona de hidrógeno, grupo protector de hidroxilo o grupo activante de hidroxilo; R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, grupo protector de amino, grupo protector de amido o alquilo que contiene aproximadamente de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, alcoxilo, alquiloximetil éteres carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto o alquiltio, o un solvato, complejo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende una reacción de adición enantioselectiva a un compuesto de fórmula III O III en donde X tiene el mismo significado que anteriormente; con un reactivo de tienilzinc opcionalmente sustituido en la posición 2, 3, 4 o 5 del anillo de tienilo por halógeno, un alquilo inferior o un grupo arilo, en presencia de un ligando quiral. 2.- Procedimiento según la reivindicación 1, para la preparación de un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula IIa R 3 R 2 S R 1 IIa en donde, R1, R2 y R3 y Z tienen el mismo significado que en la reivindicación 1, o un solvato, complejo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende una reacción de adición enantioselectiva a un compuesto de fórmula IIIa O IIIa en donde Z tiene el mismo significado que en la reivindicación 1; con un reactivo de tienilzinc opcionalmente sustituido en la posición 2, 3, 4 o 5 del anillo de tienilo por un halógeno, un alquilo inferior o un grupo arilo, en presencia de un ligando quiral. 3.- Procedimiento según la reivindicación 1, para la preparación de un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula IIb IIb en donde, R1, R2 y R3 e Y tienen el mismo significado que en la reivindicación 1; o un solvato, complejo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende una reacción de adición enantioselectiva a un compuesto de fórmula IIIb R 3 R 2 S R 1 O OH OH Z OH X X Y O Z   O IIIb en donde -Y tiene el mismo significado que en la reivindicación 1; con un reactivo de tienilzinc opcionalmente sustituido en la posición 2, 3, 4 o 5 del anillo de tienilo por un halógeno, un alquilo inferior o un grupo arilo, en presencia de un ligando quiral. 4.-Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1, R2 y R3 son hidrógeno. 5.- Procedimiento según la reivindicación 1, en donde el reactivo de tienilzinc se prepara in situ mediante una reacción de transmetalación de un reactivo de tienilboro con dimetilzinc o dietilzinc. 6. Procedimiento según la reivindicación 5, en donde el reactivo de tienilboro se selecciona de ácido tienilborónico, tritienilborano o ditienilborinato de 2-aminoetilo representado a continuación: S O B 7. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde el ligando quiral es un ligando N,O, N,N, N,S, N,Se o O,O en su forma enantioméricamente pura. 8. Procedimiento según la reivindicación 7, en donde el ligando quiral es un ligando N,O, más preferiblemente el O es un alcohol. 9. Procedimiento según la reivindicación 8, en donde los ligandos N,O se seleccionan de los siguientes compuestos: (S,S)-499 SD-311b Br SD522 N HO H N H N OH OH N (Sp,S)-TD10a SD-498a CH 3 N H N OH OH 16 S HO SD504 Y NH 2 OH (Rp,S)-311a N SD286 SD591 N OMe H N OH OH   CH 3 OH N Bu Bu (1R,2S)-(-)-2-dibutilamina-1-fenilpropanol N TD99b H3C N N OH OH TD99c o un enantiómero de los mismos. HO TD101a N TD99o H 3C TD99i N N CH 3 OH OH 17 O N TD99a N TD99q 10. Procedimiento según la reivindicación 7, en donde el ligando es un ligando N,S. 11. Procedimiento según la reivindicación 10, en donde el ligando se selecciona de los compuestos que tienen las siguientes fórmulas O S N O S N O Ph S N SD-633 O Ph ML-188 CH 3 S N CH 3 o los enantiómeros de los mismos. SD-639 O S SD-623 CH 3 N CH 3 ML-176 CH3 HS N SD-634 12. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde los ligandos se utilizan en cantidades que oscilan entre el 0,1 y el 20% molar. 13. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde la temperatura está comprendida entre -20ºC y 20ºC, preferiblemente de -10ºC a 10ºC. 14. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde la concentración de aldehído oscila entre 0,01 molar y 2 molar. OH OH CH 3 CH 3   15. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde el disolvente no es coordinante, está clorado o estáseleccionado de dietiléter y metil-terbutiléter. 16. Procedimiento según la reivindicación 1, que además comprende una O-alquilación del compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula II. 17. Procedimiento según la reivindicación 16, que comprende una O-alquilación con un derivado de naftaleno de fórmula IV Hal (R8) n fórmula IV en donde Hal es F, Cl, Br o I; R8 es alquilo que contiene aproximadamente de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, alcoxilo, alcoximetil éteres, carboxilo, ciano, carbonylo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto, o alquiltio,o arilo opcionalmente sustituido por hidroxilo, mercapto, halo, alquilo, fenilo, alcoxilo, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo o alcoxicarbonilo; y n está comprendido entre 0 y 7. 18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16 y 17, en donde la O-alquilación se lleva a cabo en el producto del procedimiento tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, sin una etapa de purificación o separación intermedia. 19. Procedimiento para la preparación de un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula V R 3 R 2 S R 1 V en donde R1, R2, R3, R6 y R7 son tal como se definió en la reivindicación 1; R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo que contiene aproximadamente de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, alcoxilo, alcoximetil éteres, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto o alquiltio; grupo protector de hidroxilo o arilo opcionalmente sustituido por hidroxilo, mercapto, halo, alquilo, fenilo, alcoxilo, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo, o alcoxicarbonilo; o un solvato, complejo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende, a) una reacción de adición enantioselectiva a un compuesto de fórmula III O III en donde X tiene el mismo significado que en la reivindicación 1; de un reactivo de tienilzinc opcionalmente sustituido en posición 2, 3, 4 o 5 del anillo de tienilo por halógeno, un alquilo inferior o un grupo arilo, en presencia de un ligando quiral para producir un compuesto de fórmula II R 3 R 2 S R 1 18 OR 8 X R 6 OH N R 7 II en donde, R1, R2, R3 y X son tal como se definieron en la reivindicación 1; y comprende además en cualquier orden una o más de las etapas seleccionadas del grupo que consiste en: b) alquilación del grupo hidroxilo; c) formación de amida; d) reducción de amida en amina; e) sustitución nucleófila; e) protección de hidroxilo, amida o amina; f) desprotección de hidroxilo, amida o amina; g) formación de sal, complejo o solvato. X   20. Procedimiento según la reivindicación 19, en donde el compuesto de fórmula V es una forma enantioméricamente enriquecida de N-metil-N-[3-(naftaleno-1-iloxi)-3-(2-tienil)propil]amina o un solvato, complejo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 19 y 20, en donde el compuesto de fórmula V está en la forma de sal de clorhidrato. 19