NUEVOS BETAMIMÉTICOS DE ACCIÓN PROLONGADA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS.

A significa un resto bivalente elegido entre el grupo formado por -CR 4 R 5 -O-,

-CH=CH- y -CH2-CH2-, con preferencia el -CR 4 R 5 -O-; R 1 significa -alquilo C1-4; R 2 y R 3 son iguales o distintos y significan H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-4, halógeno, OH, CN, NO2, alquilo C2-4-OH, -O-alquilo C1-4, COOH o COO-alquilo C1-4, o R 2 y R 3 juntos forman un resto bivalente elegido entre -O-CR 4 R 5 -O-, -O-CR 4 R 5 -NR 6 y -CH=CH-CH=CH-; R 4 significa H o alquilo C1-4; R 5 significa H o alquilo C1-4; R 6 significa H o alquilo C1-4, opcionalmente en forma de enantiómeros individuales, de mezclas de los enantiómeros individuales o de racematos, opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente inocuas, así como opcionalmente en forma de sus solvatos y/o hidratos

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula 1,

**(Ver fórmula)**

en la que n, A, R1, R2 y R3 pueden tener los significados definidos en la descripción y en las reivindicaciones, a un procedimiento para su obtención así como a su utilización como medicamentos, en especial como medicamentos para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.

Antecedentes de la invención

10 Los betamiméticos (sustancias ß-adrenérgicas) ya son conocidos por el estado de la técnica. Por ejemplo se puede remitir al respecto a las publicaciones WO 04/045618 y WO 01/83462 pero también a publicaciones anteriores, por ejemplo las patentes US-4,460,581 o incluso US 4,154,829. En ellas se proponen los betamiméticos para la terapia de un gran número de enfermedades.

Fundamentalmente, es deseable a menudo en la terapia medicamentosa de una serie de enfermedades poder disponer de medicamentos que tengan una acción prolongada. De este modo se garantiza en general que la concentración de la sustancia activa, requerida para lograr el efecto terapéutico, se podrá mantener en el organismo durante un período prolongado de tiempo sin tener que recurrir a la administración repetida y demasiado frecuente del medicamento. La aplicación de una sustancia activa en intervalos temporalmente más largos contribuye por lo demás en gran manera al bienestar del paciente.

20 Es especialmente deseable poder disponer de un medicamento que pueda administrarse de modo terapéuticamente adecuado mediante una toma al día (una dosis). La administración que se realiza una vez al día tiene la ventaja de que el paciente puede acostumbrarse con relativa rapidez a la toma regular del medicamento en determinadas horas del día.

Es, pues, objetivo de la presente invención desarrollar betamiméticos que por un lado aporten un beneficio terapéutico en caso de terapia de enfermedades de las vías respiratorias y además se caractericen por una larga duración del efecto, con lo cual podrían utilizarse para la fabricación de medicamentos de eficacia prolongada. Es un objetivo especial de la presente invención desarrollar betamiméticos que, por su larga eficacia, puedan utilizarse para la fabricación de un medicamento aplicable una vez al día para la terapia de enfermedades de las vías respiratorias. Además de los objetivos recién nombrados es también una meta de la presente invención desarrollar aquellos betamiméticos que no solo sean extraordinariamente potentes, sino que además se caractericen por un alto grado de selectividad frente al ß2-adrenoceptor.

Descripción de la invención

Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los objetivos recién nombrados pueden alcanzarse con los compuestos de la fórmula 1.

35 La presente invención se refiere, pues, a compuestos de la fórmula 1,

**(Ver fórmula)**

en la que

n es el número 1, 2 ó 3, con preferencia el 2; A significa un resto bivalente elegido entre el grupo formado por -CR4R5-O-, -CH=CH- y -CH2-CH2-, con preferencia el -CR4R5-O-; R1 significa -alquilo C1-4;

R2 y R3 son iguales o distintos y significan H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-4, halógeno, OH, CN, NO2, alquilo C2-4-OH, -O-alquilo C1-4, COOH o COO-alquilo C1-4, o

R2 y R3 juntos forman un resto bivalente elegido entre -O-CR4R5-O-, -O-CR4R5-NR6 y -CH=CH-CH=CH-;

R4 significa H o alquilo C1-4;

R5 significa H o alquilo C1-4;

R6 significa H o alquilo C1-4,

opcionalmente en forma de enantiómeros individuales, de mezclas de los enantiómeros individuales o de racematos, opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente inocuas, así como opcionalmente en forma de sus solvatos y/o hidratos.

Son preferidos además los compuestos de la fórmula 1, en la que

A significa un resto bivalente elegido entre el grupo formado por -CR4R5-O-, -CH=CH- y -CH2-CH2-, con preferencia el -CR4R5-O-, en el que

R4 significa H, metilo, etilo, con preferencia H o metilo, con preferencia especial H;

R5 significa H, metilo, etilo, con preferencia H o metilo, con preferencia especial H;

y en la que n, R1, R2, R3 y R6 pueden tener en cada caso uno de los significados definidos anterior o posteriormente, opcionalmente en forma de enantiómeros individuales, de mezclas de los enantiómeros individuales o de racematos, opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente inocuas, así como opcionalmente en forma de sus solvatos y/o hidratos.

Son preferidos además los compuestos de la fórmula 1, en la que R1 significa metilo, etilo o propilo, con preferencia metilo o etilo, con preferencia especial metilo y en la que n, A, R2, R3, R4, R5 y R6 pueden tener en cada caso uno de los significados definidos anterior o posteriormente, opcionalmente en forma de enantiómeros individuales, de mezclas de los enantiómeros individuales o de racematos, opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente inocuas, así como opcionalmente en forma de sus solvatos y/o hidratos.

Son también preferidos los compuestos de la fórmula 1, en la que

R2 significa H, metilo, etilo, propilo, vinilo, alilo, propargilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2Cl, CHCl2, -CCl3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CHCl2, -CH2-CCl3, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, CH2-CF3, -CH2-CH2OH, flúor, cloro, bromo, OH, CN, NO2, metoxi, etoxi, propoxi, COOH, COO-metilo, COO-etilo, COO-propilo o COO-butilo;

R3 significa metilo, etilo, propilo, vinilo, alilo, propargilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2Cl, -CHCl2, -CCl3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CHCl2, -CH2-CCl3, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, CH2-CH2OH, flúor, cloro, bromo, OH, CN, NO2, metoxi, etoxi, propoxi, COOH, COO-metilo, COO-etilo, COO-propilo o COO-butilo, o

R2 y R3 juntos forman un resto bivalente elegido entre -O-CR4R5-O-, -O-CR4R5-NR6- y -CH=CH-CH=CH-;

R4 significa H, metilo, etilo, con preferencia H o metilo, con preferencia especial H;

R5 significa H, metilo, etilo, con preferencia H o metilo, con preferencia especial H;

R6 significa H, metilo, etilo, con preferencia H o metilo, con preferencia especial H;

y en la que n, A y R1 pueden tener en cada caso uno de los significados definidos anterior o posteriormente opcionalmente en forma de enantiómeros individuales, de mezclas de los enantiómeros individuales o de racematos, opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente inocuas, así como opcionalmente en forma de sus solvatos y/o hidratos.

Son también preferidos los compuestos de la fórmula 1, en la que

R2 significa H, metilo, etilo, -CF3, -CH2-CF3, flúor, cloro, OH, metoxi, etoxi, COOH o COO-metilo; R3 significa metilo, etilo, propilo, vinilo, alilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2

CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2OH, flúor, cloro, OH, CN, metoxi, etoxi, COOH, COO-metilo,

COO-etilo o COO-butilo, o

R2 y R3 juntos forman un resto bivalente elegido entre -O-CH2-O-, -O-CMe2-O- y -CH=CH-CH=CH-;

y en la que n, A y R1 pueden tener en cada caso uno de los significados definidos anterior o posteriormente opcionalmente en forma de enantiómeros individuales, de mezclas de los enantiómeros individuales o de racematos, opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente inocuas, así como opcionalmente en forma de sus solvatos y/o hidratos.

Son también preferidos los compuestos de la fórmula 1, en la que

R2 significa H, metilo, etilo, -CF3, flúor, cloro, OH o metoxi;

R3 significa metilo, etilo, ciclopropilo, ciclohexilo, -CF3, flúor, cloro, OH, CN, metoxi, etoxi, COOH, COO-metilo, COO-etilo o COO-butilo, o

R2 y R3 juntos forman un resto bivalente elegido entre -O-CH2-O- y -CH=CH-CH=CH-;

y en la que n, A y R1 pueden tener en cada caso uno de los significados definidos anterior o posteriormente opcionalmente en forma de enantiómeros individuales, de mezclas de los enantiómeros individuales o de racematos, opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente inocuas, así como opcionalmente... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula 1

**(Ver fórmula)**

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en la que n es el número 1, 2 ó 3, con preferencia el 2; A significa un resto bivalente elegido entre el grupo formado por -CR4R5-O-, -CH=CH- y -CH2-CH2-, con

preferencia el -CR4R5-O-; R1 significa -alquilo C1-4;

R2 y R3 son iguales o distintos y significan H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-4, halógeno, OH, CN, NO2, alquilo C2-4-OH, -O-alquilo C1-4, COOH o COO-alquilo C1-4, o

R2 y R3 juntos forman un resto bivalente elegido entre -O-CR4R5-O-, -O-CR4R5-NR6 y -CH=CH-CH=CH-;

R4 significa H o alquilo C1-4;

R5 significa H o alquilo C1-4;

R6 significa H o alquilo C1-4,

opcionalmente en forma de enantiómeros individuales, de mezclas de los enantiómeros individuales o de racematos, opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente inocuas, así como opcionalmente en forma de sus solvatos y/o hidratos.

2. Compuestos de la fórmula 1 según la reivindicación 1, en la que A significa un resto bivalente elegido entre el grupo formado por -CR4R5-O-, -CH=CH- y -CH2-CH2-, con

preferencia el -CR4R5-O-, en el que R4 significa H, metilo, etilo, con preferencia H o metilo, con preferencia especial H; R5 significa H, metilo, etilo, con preferencia H o metilo, con preferencia especial H; opcionalmente en forma de enantiómeros individuales, de mezclas de los enantiómeros individuales o de

racematos, opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente inocuas, así como opcionalmente en forma de sus solvatos y/o hidratos.

3. Compuestos de la fórmula 1 según la reivindicación 1 ó 2, en la que R1 significa metilo, etilo o propilo, opcionalmente en forma de enantiómeros individuales, de mezclas de los enantiómeros individuales o de racematos, opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente inocuas, así como opcionalmente en forma de sus solvatos y/o hidratos.

4. Compuestos de la fórmula 1, según la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que

R2 significa H, metilo, etilo, propilo, vinilo, alilo, propargilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2Cl, CHCl2, -CCl3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CHCl2, -CH2-CCl3, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, CH2-CF3, -CH2-CH2OH, flúor, cloro, bromo, OH, CN, NO2, metoxi, etoxi, propoxi, COOH, COO-metilo, COO-etilo, COO-propilo o COO-butilo;

R3 significa metilo, etilo, propilo, vinilo, alilo, propargilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2Cl, -CHCl2, -CCl3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CHCl2, -CH2-CCl3, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, CH2-CH2OH, flúor, cloro, bromo, OH, CN, NO2, metoxi, etoxi, propoxi, COOH, COO-metilo, COO-etilo, COO-propilo o COO-butilo, o

R2 y R3 juntos forman un resto bivalente elegido entre -O-CR4R5-O-, -O-CR4R5-NR6- y -CH=CH-CH=CH-;

R4 significa H, metilo, etilo, con preferencia H o metilo, con preferencia especial H; R5 significa H, metilo, etilo, con preferencia H o metilo, con preferencia especial H;

R6 significa H, metilo, etilo, con preferencia H o metilo, con preferencia especial H;

opcionalmente en forma de enantiómeros individuales, de mezclas de los enantiómeros individuales o de racematos, opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente inocuas, así como 5 opcionalmente en forma de sus solvatos y/o hidratos.

5. Compuestos de la fórmula 1 según una de las reivindicaciones de 1 a 4, caracterizado porque están presentes en forma de sus sales de adición de ácidos farmacológicamente inocuos, que se eligen entre el grupo formado por el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato,

10 hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato.

6. Compuestos de la fórmula 1 según una de las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizado porque están presentes en forma de enantiómeros R de la fórmula R-1

**(Ver fórmula)**

7. Compuestos de la fórmula 1 según una de las reivindicaciones de 1 a 6 para el uso como 15 medicamentos.

8. Uso de los compuestos de la fórmula 1 según una de las reivindicaciones de 1 a 6 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.

9. Formulación farmacéutica, caracterizada porque contiene un compuesto de la fórmula 1 según una de las reivindicaciones de 1 a 6.