NUEVOS 2-IMIDAZOLES COMO LIGANDOS PARA RECEPTORES ASOCIADOS A AMINAS TRAZAS.
El uso de compuestos de la fórmula **Fórmula** en la que X-R1 es -CH2- e Y-R2 es -CH(alcoxi C1-C7)-,
-CH(alquilo C1-C7)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o -CH2-; o 1 X-R es -NH- e Y-R2 es - CH(alquilo C1-C7)- o -CH2-; Ar es fenilo o naftilo, dichos anillos están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes, elegidos entre el grupo formado por halógeno, alcoxi C1-C7, alquilo C1-C7 o por alquilo C1-C7 sustituido por halógeno; y de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención, los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos neurológicos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y la malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, o los trastornos del sueño y del ritmo circadiano
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/063153.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE, 124 4070 BASEL SUIZA.
Inventor/es: GALLEY, GUIDO, STALDER, HENRI, GROEBKE ZBINDEN,KATRIN, NORCROSS,ROGER.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 3 de Diciembre de 2007.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D233/64 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › con radicales hidrocarbonados sustituidos, unidos a los átomos de carbono del ciclo, p. ej. histidina.
- C07D233/88 C07D 233/00 […] › Atomos de nitrógeno, p. ej. alantoína.
Clasificación PCT:
- A61K31/4164 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,3-Diazoles.
- A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- C07D233/64 C07D 233/00 […] › con radicales hidrocarbonados sustituidos, unidos a los átomos de carbono del ciclo, p. ej. histidina.
- C07D233/66 C07D 233/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen 3 enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
PDF original: ES-2364701_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
La presente invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula I
2
R
**(Ver fórmula)**
en la que X-R1 es -CH2-e Y-R2 es -CH(alcoxi C1-C7)-, -CH(alquilo C1-C7)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-o -CH2-; o
1
X-Res –NH-e Y-R2 es -CH(alquilo C1-C7)-o -CH2-; Ar es fenilo o naftilo, dichos anillos están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes, elegidos
15 entre el grupo formado por halógeno, alcoxi C1-C7, alquilo C1-C7 o por alquilo C1-C7 sustituido por halógeno; y a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención, los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos neurológicos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y la malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, o los trastornos del sueño y del ritmo circadiano.
Compuestos similares para uso en el campo del SNC se han descrito en la DE 16 95 005 A1, WO 2006/107923, J. Heterocyclic Chem., vol. 10, no. 3, 1973, pages 391-394, Tetrahedron Letters, vol. 31, no. 40,1990, 5779-5780, EP086043, Biochem. Pharmacol., vol. 21, 1972, 3187-3192, Pharmaco. Exp. Therap., vol. 292, no. 3, 2000, 11351145, Arzneimittelforschung, Drug Research, 29-35, ISSN:0004-4172, Journal of Heterocyclic chemistry, 607-610, ISSN: 0022-152X, J. Med. Chem., vol. 29, 1986, 1577-1586, JP 6268356, 1994. El uso de estos compuestos, aquí descritos, no se cita en la presente solicitud.
30 Algunos de los compuestos conocidos se describen por ejemplo en las referencias que se mencionan a continuación
o forman parte de bibliotecas químicas públicas.
A: clorhidrato del 2-fenetil-1H-imidazol (CAS 84694-97-3) 35 B: clorhidrato del 2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-1H-imidazol (CAS 43111-25-7)
C: clorhidrato del 2-(2-cloro-fenoximetil)-1H-imidazol (CAS 29786-72-9)
D: 2-(2,3-dicloro-fenoximetil)-1H-imidazol (CAS 87477-48-3)
E: bencil-(1H-imidazol-2-il)-amina (CAS 14700-66-4)
F: (4-cloro-bencil)-(1H-imidazol-2-il)-amina (CAS 21714-30-7) 40 G: (2-cloro-bencil)-(1H-imidazol-2-il)-amina (CAS 21722-18-9)
La invención incluye todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes.
Además, todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I están comprendidas dentro de la presente 45 invención.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I tienen buena afinidad con los receptores asociados a las aminas trazas (TAAR), en especial con el TAAR1.
50 Los compuestos pueden utilizarse para el tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención, los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos neurológicos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y la malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, o los trastornos del sueño y del ritmo circadiano.
55 Las aminas biogénicas clásicas (serotonina, norepinefrina, epinefrina, dopamina, histamina) desempeñan papeles importantes como neurotransmisores del sistema nervioso central y periférico [1]. Su síntesis y almacenaje así como su degradación o su reabsorción después de la liberación son procesos estrechamente regulados. Se sabe que el desequilibrio del nivel de las aminas biogénicas provoca alteraciones de la función cerebral en muchos estados patológicos [2-5]. Un segundo grupo de compuestos amina endógena, también llamados aminas trazas (TA) se solapa significativamente con las aminas biogénicas clásicas en lo tocante a la estructura, el metabolismo y la localización subcelular. Las TA incluyen a la p-tiramina, β-feniletilamina, triptamina y octopamina, y están presentes en el sistema nervioso de los mamíferos en niveles por general inferiores a los niveles de las aminas biogénicas clásicas [6].
Su desregulación se ha asociado con varias enfermedades psiquiátricas, por ejemplo la esquizofrenia y la depresión
[7] y con otros estados patológicos, por ejemplo el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, el dolor de cabeza de tipo migraña, la enfermedad de Parkinson, el abuso de sustancias y los trastornos de ingestión de comida [8,9].
A largo plazo, se ha lanzado solamente la hipótesis de que existen los receptores específicos de las TA sobre la base de los sitios de fijación de las TA de alta afinidad y anatómicamente discretos en el SNC de los humanos y de otros mamíferos [10,11]. Por consiguiente, se cree que los efectos farmacológicos de las TA están mediados por el mecanismo bien conocido de las aminas biogénicas clásicas, ya sea disparando su liberación, ya sea inhibiendo su reabsorción, ya sea reaccionando de forma cruzadas con sus sistemas receptores [9,12,13]. Este punto de vista ha cambiado significativamente a raíz de la reciente identificación de diversos miembros de un nuevo grupo de GPCR, los receptores asociados a las aminas trazas (TAAR) [7,14]. Existen 9 genes de TAAR en los humanos (incluidos 3 pseudogenes) y 16 genes en los ratones (incluido 1 pseudogén). Los genes TAAR no contienen intrones (con una sola excepción, el TAAR2 contiene 1 intrón) y están localizados uno junto al otro en el mismo segmento cromosómico. La relación filogénica de los genes de receptor, con arreglo a la comparación de similaridad de farmacóforo GPCR en profundidad, y los datos farmacológicos sugieren que estos receptores forman tres subgrupos distintos [7,14]. El TAAR1 pertenece a un primer subgrupo de cuatro genes (TAAR1-4) altamente conservados entre humanos y roedores. Las TA activan al TAAR1 a través del Gαs. Se ha constatado que la desregulación de las TA contribuye a la etiología de varias enfermedades, por ejemplo la depresión, la psicosis, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, el abuso de sustancias, la enfermedad de Parkinson, el dolor de cabeza de tipo migraña, los trastornos de ingestión de comida, los trastornos metabólicos y por ello los ligandos TAAR1 tienen un alto potencial para el tratamiento de estas enfermedades.
Existe, pues, un amplio interés en incrementar los conocimientos sobre los receptores asociados con las aminas trazas.
Referencias empleadas: 1 Deutch, A.Y. y Roth, R.H., Neurotransmitters, en: Fundamental Neuroscience (2a ed.) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L. y Squire, L.R., coord.), pp. 193-234, Academic Press, 1999; 2 Wong, M.L. y Licinio, J., Research and treatment approaches to depression; Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351, 2001; 3 Carlsson, A. y col., Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizofrenia: new evidence; Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260, 2001; 4 Tuite, P. y Riss, J., Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease; Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352, 2003; 5 Castellanos, F.X. y Tannock, R., Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes; Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628, 2002; 6 Usdin, E, and Sandler, M, eds. (1984), Trace Amines and the Brain, Dekker; 7 Lindemann, L. y Hoener, M., A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family; Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281, 2005; 8 Branchek, T.A. y Blackburn, T.P., Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact, Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97, 2003; 9 Premont, R.T. y col., Following the trace of elusive amines; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 9474-9475, 2001; 10 Mousseau, D.D. y Butterworth, R.F., A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain; Prog. Brain Res. 106, 285-291, 1995; 11 McCormack, J.K. y col., Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system; J. Neurosci. 6, 94-101, 1986; 12 Dyck, L.E., Release de some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor; Life Sci. 44, 1149-1156, 1989; 13 Parker, E.M. y Cubeddu, L.X., Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindole binding;... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. El uso de compuestos de la fórmula
2
R
**(Ver fórmula)**
1**(Ver fórmula)**
R
X Ar
N
**(Ver fórmula)**
NHI en la que X-R1 es -CH2-e Y-R2 es -CH(alcoxi C1-C7)-, -CH(alquilo C1-C7)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-o -CH2-; o
1
X-Res –NH-e Y-R2 es -CH(alquilo C1-C7)-o -CH2-; Ar es fenilo o naftilo, dichos anillos están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes, elegidos
entre el grupo formado por halógeno, alcoxi C1-C7, alquilo C1-C7 o por alquilo C1-C7 sustituido por
halógeno; y de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención, los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos neurológicos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y la malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, o los trastornos del sueño y del ritmo circadiano.
2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, cuyos compuestos son: 2-[2-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-etil]-1H-imidazol o 2-(2,3-dicloro-fenilsulfanilmetil)-1H-imidazol (3-cloro-bencil)-(1H-imidazol-2-il)-amina (3,4-dicloro-bencil)-(1H-imidazol-2-il)-amina (2,3-dicloro-bencil)-(1H-imidazol-2-il)-amina (RS)-(1H-imidazol-2-il)-(1-fenil-etil)-amina (1H-imidazol-2-il)-(3-metil-bencil)-amina (3-fluor-bencil)-(1H-imidazol-2-il)-amina (RS)-(1H-imidazol-2-il)-(1-o-tolil-etil)-amina (RS)-[1-(2,3-dicloro-fenil)-etil]-(1H-imidazol-2-il)-amina (1H-imidazol-2-il)-naftalen-2-ilmetil-amina (RS)-(1-(2-cloro-fenil)etil]-(1H-imidazol-2-il)-amina (RS)-(1H-imidazol-2-il)-(1-fenil-propil)-amina 2-(2,3-difluoro-fenoximetil)-1H-imidazol 2-(2,3-dicloro-bencenosulfinilmetil)-1H-imidazol o 2-(2,3-dicloro-bencenosulfonilmetil)-1H-imidazol.
3. Un medicamento que contiene uno o mas compuestos de fórmula I como se muestra en las reivindicaciones 1 y 2, para el tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención, los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos neurológicos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y la malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, o los trastornos del sueño y del ritmo circadiano.
4. Un medicamento según la reivindicación 3 que contiene uno o más compuestos reivindicados en las reivindicaciones 1 y 2 para el tratamiento de trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
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